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闽南地区急性淋巴细胞白血病患儿亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与甲氨蝶呤的相关性
中华实用儿科临床杂志, 2019,34(14) : 1068-1071. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.14.007
摘要
目的

研究亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T及A1298C位点多态性与闽南地区儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)化疗用药甲氨蝶呤(MTX)不良反应易感性的相关性。

方法

选取2015年1月至2018年6月厦门大学附属第一医院儿科收治的128例闽南地区ALL患儿，采集其外周血2 mL，提取基因组DNA，采用聚合酶链反应(PCR)直接测序方法检测MTHFR基因C677T和A1298C基因型，依据国立癌症研究所毒性判定标准评估ALL患儿MTX不良反应。

结果

128例患儿中，54例(42.2%)出现皮疹，48例(37.5%)出现黏膜损害，51例(39.8%)出现肝损害，23例(18.0%)出现肾损害，52例(40.6%)出现胃肠道反应，38例(29.7%)出现白细胞减少，34例(26.6%)出现血小板减少，63例(49.2%)出现血红蛋白下降。MTHFR C677T和A1298C基因不同基因型组的MTX化疗不良反应(皮疹、黏膜损害、肝肾损害、胃肠道反应、白细胞减少、血红蛋白下降和血小板减少)的发生率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。患儿不同临床危险度(MTX剂量)分组在MTHFR C677T和A1298C的基因型和等位基因频率中分布差异无统计学意义(χ2＝2.573、2.264、1.615、0.267，均P>0.05)。24 h、48 h和72 h MTX血药浓度异常发生率差异无统计学意义(均P>0.05)。

结论

MTHFR的C677T和A1298C多态性可能不是预测闽南地区儿童ALL MTX化疗的良好指标，其临床应用仍需进一步探讨。

引用本文: 陈先睿, 温红, 郭碧赟, 等.  闽南地区急性淋巴细胞白血病患儿亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与甲氨蝶呤的相关性 [J] . 中华实用儿科临床杂志,2019,34 (14): 1068-1071. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.14.007
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儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)随着临床诊断、遗传基因水平及临床治疗的进步和改进，其无病生存率和治愈率均有很大提高[1]。ALL治疗中大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)联合四氢叶酸钙(CF)方案在清除残留微小肿瘤病灶、预防髓外白血病和降低白血病复发等方面具有不可替代的作用。而MTX的疗效受到亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)活性的影响，因此，MTHFR可能间接导致ALL患儿在相同MTX剂量下的临床化疗过程中出现不同的表现[2]。黄琳等[3]通过Meta分析发现中国人群MTHFR C677T和A1298C基因多态性可能不影响MTX治疗ALL不良反应总发生率，但可能与皮疹、黏膜损害等部分不良反应存在一定关联。而Lopez-Lopez等[4]荟萃分析表明在儿童ALL化疗过程中MTHFR C677T和A1298C并不能作为预测MTX相关毒性反应的良好指标。国内外研究的差异可能受到种族、人群的影响[5,6]。本研究探讨闽南地区ALL患儿MTX治疗与MTHFR基因多态位点C677T和A1298C的关联性，分析其基因多态性在闽南地区ALL患儿个体化治疗中的临床意义。

1　资料与方法
1.1　研究对象

选取2015年1月至2018年6月厦门大学附属第一医院儿科收治的闽南地区ALL患儿共128例，其中男77例，女51例；年龄11～108个月。MTHFR 677CC组77例，男41例，女36例；年龄(37.84±19.78)个月。MTHFR 677CT组42例，男21例，女21例，年龄(44.19±24.29)个月。MTHFR 677TT组9例，男5例，女4例；年龄(46.83±21.97)个月。MTHFR 1298AA组67例，男31例，女36例；年龄(37.48±19.36)个月。MTHFR 1298AC组55例，男26例，女29例；年龄(46.22±25.00)个月。MTHFR 1298CC组6例，男4例，女2例；年龄(41.17±5.23)个月。年龄、性别在ALL患儿不同MTHFR C677T(F＝2.268，P>0.05；χ2＝0.155，P>0.05)和A1298C基因型(F＝2.462，P>0.05；χ2＝0.924，P>0.05)组中的分布差异均无统计学意义。均经骨髓细胞形态学及免疫标记检测确诊为ALL[1]。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：KY2015-040)，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。

1.2　化疗方案

患儿经过诱导和巩固化疗后，予HD-MTX＋CF和三联鞘内注射预防髓外白血病，据患儿危险度分级，MTX每次化疗剂量为标危组(2 g/m2)和中高危组(5 g/m2)，其中1/10～1/6量为突击量于30 min内避光快速滴入，余量于23.5 h滴入。ALL危险度的诊断分型和化疗方案均参照《儿童急性淋巴细胞性白血病诊疗建议(第四次修订)》[1]。

1.3　基因检测方法
1.3.1　提取DNA

采集患儿外周血2 mL，根据全基因组DNA提取试剂盒(广州美基生物科技有限公司)说明书提取ALL儿童基因组DNA并置于－20 ℃冰箱保存。

1.3.2　基因分型

采用荧光聚合酶链反应(PCR)-芯片杂交法对MTHFR C677T、A1298C的基因型进行检测。

1.4　监测和评估标准

参照美国国立癌症研究所毒性判定标准和世界卫生组织(WHO)《抗癌药物急性及亚急性毒性反应》同一标准分度进行评估[7,8]。在首次应用HD-MTX后1周内动态监测患儿临床症状、体征表现和实验室检查指标(血常规、肝肾功能、凝血功能等)。主要临床表现：皮肤损伤(皮疹、口腔炎等)，肝损害[血清丙氨酸转氨酶(ALT)/天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平异常]，肾损害(肌酐、尿素异常升高等)，胃肠道反应(恶心呕吐、纳差、胃肠炎等)，骨髓抑制表现(癌症白细胞、中性粒细胞、血小板等异常下降)。

1.5　统计学处理

采用SPSS 19.0统计软件处理数据，符合正态分布的计量资料用±s表示，组间比较采用t检验，多组样本均数比较采用单因素方差分析，进行组间两两比较时，若方差齐性采用LSD检验，反之则采用Games-Howell检验；计数资料用百分比表示，组间比较采用χ2检验，并采用χ2检验验证所有基因型的Hardy-Weinberg遗传平衡，分析不同基因型的出现频率与MTX化疗间的关系，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　一般资料

ALL患儿128例中113例(88.3%)患儿HD-MTX化疗后发生不良反应，其中54例(42.2%)出现皮疹，48例(37.5%)出现黏膜损伤，51例(39.8%)出现肝损害，23例(18.0%)出现肾损害，52例(40.6%)出现胃肠道反应，38例(29.7%)出现白细胞减少，34例(26.6%)出现血小板减少，63例(49.2%)出现血红蛋白下降。MTHFR C677T和A1298C的基因型和等位基因频率在不同临床危险度(MTX剂量)分组中分布差异无统计学意义(均P>0.05)，符合Hardy-Weinberg平衡(表1、表2)。

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表1

急性淋巴细胞白血病患儿MTHFR C677T基因型和等位基因分布(例)

Table 1

Distribution of MTHFR C677T genotype and allele in children with acute lymphoblastic leukemia(case)

表1

急性淋巴细胞白血病患儿MTHFR C677T基因型和等位基因分布(例)

Table 1

Distribution of MTHFR C677T genotype and allele in children with acute lymphoblastic leukemia(case)

危险度(MTX剂量)例数基因型等位基因
CCCTTTCT
标危(2 g/m2)68362569739
中高危(5 g/m2)60411739921
χ2值 2.5732.264
P值 0.2760.132

注：MTHFR：亚甲基四氢叶酸还原酶；MTX：甲氨蝶呤　MTHFR：methylenetetrahydrofolate reductase；MTX：Methotrexate

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表2

急性淋巴细胞白血病患儿MTHFR A1298C基因型和等位基因分布(例)

Table 2

Distribution of MTHFR A1298C genotype and allele in children with acute lymphoblastic leukemia(case)

表2

急性淋巴细胞白血病患儿MTHFR A1298C基因型和等位基因分布(例)

Table 2

Distribution of MTHFR A1298C genotype and allele in children with acute lymphoblastic leukemia(case)

危险度(MTX剂量)例数基因型等位基因
AAACCCAC
标危(2 g/m2)753832510842
中高危(5 g/m2)53292318125
χ2值 1.6150.627
P值 0.4060.429

注：MTHFR：亚甲基四氢叶酸还原酶；MTX：甲氨蝶呤　MTHFR：methylenetetrahydrofolate reductase；MTX：Methotrexate

2.2　MTHFR基因型与HD-MTX化疗的关系

ALL患儿HD-MTX化疗后主要表现为皮疹、黏膜损伤、肝损害、肾损害、胃肠道反应、白细胞减少、血小板减少和血红蛋白下降。ALL患儿MTHFR C677T和A1298C不同基因型组MTX化疗后不良反应发生率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)(表3、表4)。

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表3

MTHFR C677T基因型多态性和HD-MTX化疗后不良反应的关系(例)

Table 3

Relationship between MTHFR C677T genotype polymorphism and adverse reactions after HD－MTX chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia(case)

表3

MTHFR C677T基因型多态性和HD-MTX化疗后不良反应的关系(例)

Table 3

Relationship between MTHFR C677T genotype polymorphism and adverse reactions after HD－MTX chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia(case)

指标例数CC(77例)CT(42例)TT(9例)χ2值P值
皮疹54341551.5030.472
黏膜损伤48291630.0740.964
肝损害51331713.3990.183
肾损害2316611.0860.581
胃肠道反应52312014.1060.128
白细胞减少38251211.7980.407
血小板下降34211111.1050.575
血红蛋白下降63382323.1410.208

注：MTHFR：亚甲基四氢叶酸还原酶；HD-MTX：大剂量甲氨蝶呤　MTHFR：methylenetetrahydrofolate reductase；HD－MTX：high－dose Methotrexate

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表4

MTHFR A1298C基因型多态性和HD-MTX化疗后不良反应的关系(例)

Table 4

Relationship between MTHFR A1298C genotype polymorphism and adverse reactions after HD－MTX chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia(case)

表4

MTHFR A1298C基因型多态性和HD-MTX化疗后不良反应的关系(例)

Table 4

Relationship between MTHFR A1298C genotype polymorphism and adverse reactions after HD－MTX chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia(case)

指标例数AA(67例)AC(55例)CC(6例)χ2值P值
皮疹54282241.5860.452
黏膜损伤48251942.3840.304
肝损害51291931.2330.540
肾损害2317605.6660.059
胃肠道反应52282220.1790.914
白细胞减少38231321.6940.429
血小板下降33191133.0320.220
血红蛋白下降63352620.9340.627

注：MTHFR：亚甲基四氢叶酸还原酶；HD-MTX：大剂量甲氨蝶呤　MTHFR：methylenetetrahydrofolate reductase；HD－MTX：high－dose Methotrexate

2.3　MTHFR基因型与MTX血药浓度的关系

MTHFR C677T和A1298C不同基因型组MTX化疗后不同时间的血药浓度异常发生率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表5、表6。

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表5

急性淋巴细胞白血病患儿24 h、48 h和72 h血药浓度异常与MTHFR C677T基因多态性的关系(例)

Table 5

Relationship between abnormal blood drug concentrations at 24 h，48 h and 72 h in children with acute lymphoblastic leukemia and MTHFR C677T polymorphisms(case)

表5

急性淋巴细胞白血病患儿24 h、48 h和72 h血药浓度异常与MTHFR C677T基因多态性的关系(例)

Table 5

Relationship between abnormal blood drug concentrations at 24 h，48 h and 72 h in children with acute lymphoblastic leukemia and MTHFR C677T polymorphisms(case)

血药浓度监测时间例数CC(77例)CT(42例)TT(9例)χ2值P值
24 h157803.8890.143
48 h128401.0250.599
72 h2414644.4660.107

注：MTHFR：亚甲基四氢叶酸还原酶　MTHFR：methylenetetrahydrofolate reductase

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表6

急性淋巴细胞白血病患儿24 h、48 h和72 h血药浓度异常与MTHFR A1298C基因多态性的关系(例)

Table 6

Relationship between abnormal blood drug concentrations at 24 h，48 h and 72 h in children with acute lymphoblastic leukemia and MTHFR A1298C polymorphisms(case)

表6

急性淋巴细胞白血病患儿24 h、48 h和72 h血药浓度异常与MTHFR A1298C基因多态性的关系(例)

Table 6

Relationship between abnormal blood drug concentrations at 24 h，48 h and 72 h in children with acute lymphoblastic leukemia and MTHFR A1298C polymorphisms(case)

血药浓度监测时间例数AA(67例)AC(55例)CC(6例)χ2值P值
24 h158610.1800.914
48 h126424.3540.113
72 h24121110.1050.949

注：MTHFR：亚甲基四氢叶酸还原酶　MTHFR：methylenetetrahydrofolate reductase

3　讨论

MTHFR是细胞内叶酸代谢的一种限速酶，可催化5，10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，而后者主要使脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸嘧啶核苷酸(dTMP)，并参与DNA合成和修复。在MTHFR基因的多态位点rs1801133(c.677 C>T)与rs1801131(c.1298 A>C)中，前者胸腺嘧啶(T)置换胞嘧啶(C)，使编码的缬氨酸替代丙氨酸，导致酶的热稳定性和活性下降，减少机体内同型半胱氨酸转化蛋氨酸，导致高同型半胱氨酸血症和低甲基化[2]；后者导致编码后的丙氨酸取代谷氨酸，使其酶活性下降，但未影响酶的热稳定性和同型半胱氨酸水平[2]。因为MTHFR基因对DNA的合成、活化、修复等起调控作用，其多态性与MTX药物敏感性及化疗的关系成为目前研究热点之一[2,5]。此外，因MTHFR基因型在不同人群中呈现多态性，其对MTX化疗相关不良反应的影响存在较大争议[2,5,6]。

本研究结果发现MTHFR C677T各基因型与ALL儿童的MTX化疗不良反应的相关性并无统计学意义，该研究结果与Lopez-Lopez等[4]和陈先睿等[9]的Meta分析结果一致。然而，Hagleitner等[10]荟萃分析显示MTHFR C677T基因多态性可能与MTX肝毒性风险增加相关。史天陆等[11]Meta评价显示携带MTHFR C677T突变型的ALL患者在MTX化疗中更易发生骨髓抑制。Ramírez-Pacheco等[12]一项纳入109例儿童ALL的研究显示，MTHFR 677CC可能与损害发生存在相关(OR＝3.61，95%CI：1.42～9.14)，而Yazcogˇ,lu等[5]一项纳入106例ALL患儿的研究未发现MTHFR C677T的基因突变与MTX发生风险增加相关。本研究结果显示，MTX血浆浓度异常与MTHFR C677T基因突变并无关联，这与Mahmoud等[13]的研究存在差异，后者认为MTHFR C677T基因分型可用于预测MTX毒性。不同国家不同人群关于MTHFR C677T多态性和MTX的临床研究结果并不一致[6]，这可能是与MTX化疗过程因亚叶酸钙(CF)的解救在一定程度上降低了血同型半胱氨酸水平[5]。

本研究结果亦发现MTHFR A1298C各基因型与儿童ALL的MTX化疗不良反应的相关性并无统计学意义，这一结果与Yazcogˇ,lu等[5]研究结果一致。Umerez等[2]系统综述中纳入的10个研究中仅3个研究结果发现MTHFR A1298C基因多态性可能与MTX化疗不良反应相关，尤其是Moulik等[14]研究结果显示MTHFR A1298C基因突变与中性粒细胞减少、黏膜炎及肝损害密切相关。此外，樊春艳等[15]的研究发现ALL患儿携带MTHFR A1298C AA基因型发生MTX化疗后胃肠道反应的风险较AC＋CC基因型者高4.513倍(OR＝4.513，95%CI：1.036～19.657，P<0.05)，其他基因型与MTX则无关联。由于MTHFR A1298C位点变异可能并未显著影响酶的热稳定性和同型半胱氨酸水平，可能对MTX排泄延迟影响较低。国内外研究报道MTHFR A1298C等位基因频率分布存在差异，如日本、夏威夷和高加索人群的基因频率分别为21.0%、23.0%和30.7%，而中国人群为16%～17%[2,16]，更有研究发现国内汉族和少数民族的基因频率分布结果差异亦有统计学意义[16]。Zhu等[17]荟萃分析了14项研究发现MTHFR A1298C基因多态性和儿童恶性肿瘤MTX的化疗并无关联，Yao等[18]Meta分析指出MTHFR C677T与A1298C的基因多态性可能不是准确监测MTX化疗不良反应的重要指标。上述研究表明目前国内外研究结果的差异可能受到种族差异基因频率、化疗合用药物、个体叶酸水平、环境及样本量等影响[13,15]，尤其是MTHFR基因多态性的单核苷酸多态性(SNP)信息量少可能导致研究分析不够全面。

综上，本研究表明闽南地区儿童ALL的MTX化疗与MTHFR C677T和A1298C可能不存在关联，MTHFR的C677T和A1298C多态性并不是预测MTX化疗的良好指标，其临床应用仍需进一步探讨商榷。未来可进一步研究探讨其他基因对MTX的药代动力学机制的影响或基因功能学研究。

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献
[1]
中华医学会儿科学分会血液学组，《中华儿科杂志》编辑委员会．儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第四次修订)[J]．中华儿科杂志，2014，52(9)：641-644.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2014.09.001.
Chinese Medical Association of Pediatrics, Hematology Group；Editorial Board of the Chinese Journal of Pediatrics.Children with acute lymphoblastic leukemia treatment advice (fourth amendment)[J]. Chin J Pediatr, 2014, 52(9): 641-644.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2014.09.001.
[2]
UmerezM, Gutierrez-CaminoÁ, Muñoz-MaldonadoC, et al.MTHFR po-lymorphisms in childhood acute lymphoblastic leukemia: influence on methotrexate therapy[J]. Pharmgenomics Pers Med, 2017, 10: 69-78.DOI: 10.2147/PGPM.S107047.
[3]
黄琳，于芝颖，顾群，等．亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与甲氨蝶呤不良反应关系的Meta分析[J]．中国临床药理学杂志，2016，32(2)：183-185.DOI：10.13699/j.cnki.1001-6821.2016.02.028.
HuangL, YuZY, GuQ, et al.Meta-analysis of methylenetetrahydrofolate reductase genetic polymorphisms and adverse drug reactions of methotrexate[J]. Chin J Clin Pharmacol, 2016, 32(2): 183-185.DOI: 10.13699/j.cnki.1001-6821.2016.02.028.
[4]
Lopez-LopezE, Martin-GuerreroI, BallesterosJ, et al.A systematic review and meta-analysis of MTHFR polymorphisms in methotrexate toxicity prediction in pediatric acute lymphoblasticleukemia[J]. Pharmacogenomics J, 2013, 13(6): 498-506.DOI: 10.1038/tpj.2012.44.
[5]
YazıcıoğluB, KayaZ, Güntekin ErgunS, et al.Influence of folate-related gene polymorphisms on high-dose methotrexate-related toxicity and prognosis in Turkish children with acute lymphoblastic leukemia[J]. Turk J Haematol, 2017, 34(2): 143-150.DOI: 10.4274/tjh.2016.0007.
[6]
李菲，尹郸丹，周小兰，等．急性淋巴细胞白血病患儿GSTP1及MTHFR基因多态性对大剂量甲氨蝶呤不良反应的影响[J]．中国实验血液学杂志，2017，25(3)：723-728.DOI：10.7534/j.issn.1009-2137.2017.03.016.
LiF, YinDD, ZhouXL, et al.Effect of GSTP1 and MTHFR gene polymorphism on side effects of HD-MTX in all children[J]. J Exp Hematol, 2017, 25(3): 723-728.DOI: 10.7534/j.issn.1009-2137.2017.03.016.
[7]
TrottiA, ByhardtR, StetzJ, et al.Common toxicity criteria: version 2.0.an improved reference for grading the acute effects of cancer treatment: impact on radiotherapy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000, 47(1): 13-47.
[8]
WHO.抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准(WHO标准)[J]．癌症，1992，11(3)：254.
World Health Organization.Criteria for grading acute and subacute toxicity of anticancer drugs (WHO standards)[J]. Chin J Cancer, 1992, 11(3): 254.
[9]
陈先睿，黄建琪，吴谨准，等．亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与儿童急性淋巴细胞白血病化疗中甲氨蝶呤毒性相关性的meta分析[J]．临床儿科杂志，2018，36(6)：467-475.DOI：10.3969/j.issn.1000-3606.2018.06.016.
ChenXR, HuangJQ, WuJZ, et al.Relationship between methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and methotrexate toxicities in childhood acute lymphoblastic leukemia chemotherapy[J]. J Clin Pediatr, 2018, 36(6): 467-475.DOI: 10.3969/j.issn.1000-3606.2018.06.016.
[10]
HagleitnerMM, CoenenMJ, AplencR, et al.The role of the MTHFR 677C>T polymorphism in methotrexate-induced liver toxicity: a meta-analysis in patients with cancer[J]. Pharmacogenomics J, 2014, 14(2): 115-119.DOI: 10.1038/tpj.2013.19.
[11]
史天陆，张永煌，李宇，等．亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T和A1298C多态性与甲氨蝶呤致血液系统不良反应关系的Meta分析[J]．药物不良反应杂志，2016，18(5)：321-329.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2016.05.001.
ShiTL, ZhangYH, LiY, et al.Relationship between methylenetetrahydrofolate reductase C677T, A1298C gene polymorphism and the adverse reactions of blood system induced by methotrexate: a Meta-analysis[J]. Adv Drug React J, 2016, 18(5): 321-329.DOI: 10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2016.05.001.
[12]
Ramírez-PachecoA, Moreno-GuerreroS, AlamilloI, et al.Mexican childhood acute lymphoblastic leukemia: a pilot study of the MDR1 and MTHFR gene polymorphisms and their associations[J]. Genet Test Mol Biomarkers, 2016, 20(10): 597-602.DOI: 10.1089/gtmb.2015.0287.
[13]
MahmoudLB, MdhaffarM, FrikhaR, et al.Use of MTHFR C677T polymorphism and plasma pharmacokinetics to predict methotrexate toxicity in patients with acute lymphoblastic leukemia[J]. Adv Clin Exp Med, 2018, 27(8): 1061-1068.DOI: 10.17219/acem/69802.
[14]
MoulikN, KumarA, AgrawalS, et al.Effect of folate status and methy-lenetetrahydrofolate reductase genotypes on the complications and outcome of high dose methotrexate chemotherapy in north Indian children with acute lymphoblastic leukemia[J]. Indian J Med Paediatr Oncol, 2016, 37(2): 85-89.DOI: 10.4103/0971-5851.180144.
[15]
樊春艳，王学梅，严媚，等．MTHFR基因多态性与急性淋巴细胞白血病患儿甲氨蝶呤化疗毒副反应的关系[J]．新疆医学，2018，48(2)：127-130.
FanCY, WangXM, YanM, et al.Relationship between MTHFR genetic polymorphisms and adverse reaction of methotrexate in children with acute lymphoblastic leukemia[J]. Xinjiang Med J, 2018, 48(2): 127-130.
[16]
XinY, WuL, LuX, et al.Effects of MTHFR A1298C polymorphism on peripheral blood folate concentration in healthy populations: a meta-analysis of observational studies[J]. Asia Pac J Clin Nutr, 2018, 27(3): 718-727.DOI: 10.6133/apjcn.122017.02.
[17]
ZhuC, LiuYW, WangSZ, et al.Associations between the C677T and A1298C polymorphisms of MTHFR and the toxicity of methotrexate in childhood malignancies: a meta-analysis[J]. Pharmacogenomics J, 2018, 18(3): 450-459.DOI: 10.1038/tpj.2017.34.
[18]
YaoP, HeX, ZhangR, et al.The influence of MTHFR genetic polymorphisms on adverse reactions after methotrexate in patients with hematological malignancies: a meta-analysis[J]. Hematology, 2019, 24(1): 10-19.DOI: 10.1080/10245332.2018.1500750.
　
　
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关键词
急性淋巴细胞白血病
亚甲基四氢叶酸还原酶
甲氨蝶呤
单核苷酸多态性
亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性
基因型
MTHFR基因
白细胞减少
血小板减少
胃肠道反应