局灶性真皮发育不良(FDH，OMIM#305600)又名Goltz综合征，是一种多系统出生缺陷，临床以典型的皮肤表现为主：广泛的面部、躯干、肢体局部真皮发育不良，斑点状或线性色素沉着或色素缺失，可有脂肪疝，黏膜或皮肤多发乳头状瘤等。亦可累及骨骼、眼、耳、指、趾等。部分可有内脏发育异常。Xp11.23上的POCRN基因与本病相关^[1]。本研究报道1例2017年11月首都医科大学附属北京儿童医院收治的以矮小为主诉就诊的患儿，总结其临床表型、分子特征并进行文献复习，以加深临床医师对该基因突变导致临床表现的认识。

患儿，女，10岁1个月，主因"发现矮小7年余"入院。患儿3岁身高矮于健康同龄儿，但未监测生长速度。患儿为第1胎，第1产，足月剖宫产，出生体质量2 700 g[标准差(SD)1.7]，出生身长50 cm(SD 0.18)，出生后全身多发皮肤缺损，未治疗，4个月后自行愈合，遗留多处疤痕。出生即发现多发畸形：右外耳畸形，右外耳道与外界不通；左手中指无名指并指畸形，左足第3、4趾并趾畸形。3岁行并指分离术，予腹部皮肤植皮。

母亲孕期体健，无围生期窒息史。患儿大运动里程碑发育同健康儿童，智力发育正常。10个月长牙，7岁换牙。新生儿听力筛查左耳正常，右耳因外耳道闭锁未行筛查。

患儿父亲39岁，身高174 cm，体质量77 kg，12～13岁快速生长。母亲33岁，身高162 cm，体质量58 kg，14岁月经初潮。否认家族中有男性身高<160 cm，女性身高<150 cm者。否认家族中有类似患者。

查体：体温36.2 ℃，脉搏98次/min，呼吸20次/min，血压96/60 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，体质量20.3 kg，身高122 cm(SD－3.1)，指尖距116 cm，上部量60 cm，下部量62 cm。神志清楚，问答切题。全身皮肤色素分布不均，沿Blaschko线性分布的点片状色素沉着及色素缺失，部分融合成片，多处皮肤疤痕。左下腹有一长约13 cm疤痕。右外耳畸形，右外耳道与外界不通。面部左右不对称，齿列不齐，无唇/腭裂。无颈蹼，后发际不低。左小腿内侧可见3个花生米大小疣状物，左手心可见绿豆大小疣状物，左手并指分离术后，无名指呈外展畸形。双手指甲呈勺状指。左足第3、4趾并趾畸形，仅软组织相连。双手指甲反甲(似勺状指)(图1)。心、肺、腹及神经系统查体未见异常。乳房Ⅰ期，正常女童外阴，阴毛Ⅰ期。

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图1

局灶性真皮发育不良患儿特殊临床体征　A：面部不对称；B：齿列不齐；C：右耳畸形；D：手臂Blaschko线性色素沉着及色素脱失；E：小腿脂肪疝；F：左手中指无名指并指术后

Figure 1

Special clinical signs in patient with focal dermal hypoplasia　A：facial asymmetry；B：incomplete dentition；C：right ear malformation；D：Blaschko linear pigmentation and depigmentation along the arms；E：fat hernia of leg；F：left middle finger and ring finger syndactyly after operation

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图1

局灶性真皮发育不良患儿特殊临床体征　A：面部不对称；B：齿列不齐；C：右耳畸形；D：手臂Blaschko线性色素沉着及色素脱失；E：小腿脂肪疝；F：左手中指无名指并指术后

Figure 1

Special clinical signs in patient with focal dermal hypoplasia　A：facial asymmetry；B：incomplete dentition；C：right ear malformation；D：Blaschko linear pigmentation and depigmentation along the arms；E：fat hernia of leg；F：left middle finger and ring finger syndactyly after operation

胰岛素样生长因子1(IGF-1)及IGF-1结合蛋白均正常。生长激素激发试验峰值26.3 ng/L。性激素：促黄体生成素0.14 IU/L，卵泡刺激素0.89 IU/L，雌二醇48.8 ng/L。骨龄：9岁。垂体磁共振成像未见异常。手足X线示第3、4趾指畸形(图2)。

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图2

局灶性真皮发育不良患儿影像学特征　A：左手X线片，骨龄9岁；B：并指术后

Figure 2

Imaging features of patient with focal dermal hypoplasia　A：left hand X－ray；bone age 9 year；B：syndactylia after operation

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图2

局灶性真皮发育不良患儿影像学特征　A：左手X线片，骨龄9岁；B：并指术后

Figure 2

Imaging features of patient with focal dermal hypoplasia　A：left hand X－ray；bone age 9 year；B：syndactylia after operation

结合该患儿临床特征，考虑特殊矮小综合征可能性大。为尽快诊断，经医院伦理委员会批准(审批号2016-58)，患儿监护人签署知情同意后，抽取先证者及其父母静脉血各2 mL，使用德国Qiagen公司QIAamp Blood DNA Mini Kit提取基因组DNA，行全外显子基因测序，与人类基因组GRCh37/hg19参考序列对比。最终通过美国医学遗传学和基因组学协会/分子病理学协会(ACMG/AMP)指南对变异进行致病性分析^[2]。

全外显子测序发现患儿携带PORCN基因1个杂合变异：c.49_80delTGTCTCCTGCCTACTGCCCAGCAGGGCCTTGA(p.C17fs*84)(图3)。该变异为新发现变异，此前未见文献报道，也未在gnomAD(http：//gnomad.broadinstitute.org/)、HGMD(http：//www.hgmd.cf.ac.uk/)及ClinVar(https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/)等正常对照或疾病数据库收录。Sanger测序验证显示父母均未携带该变异，为新发变异。序列分析表明该变异可导致氨基酸移码，使蛋白质合成提前终止。该变异满足以下条件：(1)功能缺失性变异(PVS1)；(2)新发变异(PS2)；(3)健康人变异数据库中未见此变异(PM2)；(4)患者表型与该基因突变导致表型极为一致(PP4)。该变异可判定为致病性变异，是导致FDH的原因^[2]。

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图3

PORCN基因Sanger测序家系验证图　A：父亲：野生型；B：母亲：野生型；C：患儿：第49－80个碱基缺失

Figure 3

Sanger sequenced map of PORCN gene　A：father with wild type；B：mother with wild type；C：49－80 base deletions in patient

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图3

PORCN基因Sanger测序家系验证图　A：父亲：野生型；B：母亲：野生型；C：患儿：第49－80个碱基缺失

Figure 3

Sanger sequenced map of PORCN gene　A：father with wild type；B：mother with wild type；C：49－80 base deletions in patient

本例患儿以矮小为主诉，经过二代测序及Sanger测序家系验证，发现患者携带PORCN基因上的一个杂合变异，确诊为FDH。FDH是一种多系统出生缺陷，除典型的皮肤损害、骨骼畸形外，还可引起矮小，临床需引起重视。

本例患儿以矮小为主诉就诊于内分泌科，体型尚匀称，骨龄与实际年龄基本相符。生长激素激发试验显示，峰值<100 ng/L(26.3 ng/L)，但IGF-1正常，结合临床无幼稚面容，无皮下脂肪丰满等相关表现，不支持生长激素缺乏症。患儿无矮小及体质性青春期延迟家族史，不支持家族性矮小及体质性青春期延迟的诊断。结合患儿除矮小外，尚有多发畸形，因此首先考虑特殊矮小综合征的可能。经全外显子测序及Sanger验证，确诊为PORCN基因突变所致的FDH。

FDH致病基因为PORCN基因(OMIM# 300651)，其遗传方式为X连锁显性遗传。90%的FDH患者为女性，95%为新生突变。母亲传给女儿，其临床表现的严重程度和分布受胚胎早期X染色体随机失活的影响；而母亲传给儿子，则引起胎儿死亡^[3]。

PORCN基因位于Xp11.23，全长12 kb，包含15个外显子，编码5个蛋白亚型特异性变异和表达^[4]。PORCN基因是Porcupin(Pore)家族成员，后者编码细胞质内质网跨膜蛋白。Porcupin蛋白含461个氨基酸，8个跨膜区域。迄今为止，PORCN基因共发现118个致病性变异，包括47个错义、无义变异、12个剪切变异、12个小片段缺失、14个小片段插入等，导致不能产生完整的Wnt蛋白。研究显示，错义变异大部分位于高度保守的氨基酸区域。点突变及基因缺失或序列重复导致的临床症状较重^[4]。

FDH最初是由Goltz等^[5]于1962年首先报道。临床表现包括腭裂、并指、多指、指甲和牙齿畸形，眼部异常，头发稀疏，皮肤缺损及淡黄色脂肪瘤。目前国际已有多篇报道^[6,7,8]，但中国鲜有报道^[9]。除独特的皮肤表现、指/趾异常(包括多指/趾、缺指/趾、并指/趾等)、皮下脂肪疝、眼及耳异常外，还可有面部不对称、矮身材等。本例患儿临床表现典型，基因变异为未报道过、新发移码变异。

FDH患者典型的临床特征为皮肤及骨发育不全。PORCN基因突变使某一部分酶功能缺失，导致皮肤或其他系统出现不同程度缺陷。其中，结缔组织成分如胶原蛋白等缺失导致皮肤发育不全，脂肪细胞出现在真皮中，在皮肤表面形成黄色的脂肪结节或脂肪疝，如本例患儿腿部及手心脂肪疝。

Bostwick等^[10]报道了18例FDH患者，其中5例进行了基因检测，结果为3例无义变异，4例移码变异，2例剪接位点变异以及4例错义变异，1例有0.459 Mb缺失，位于Xp11.23区域，涉及PORCN基因。2例男性病例为移码变异，其中1例遗传给女儿。这是迄今报道FDH病例数较多的研究，但未发现基因型与表型的相关性。这篇文献推荐至少有如下3个或3个以上的皮肤表现、至少1个肢体异常，才考虑本病的确诊。皮肤特点：先天性皮肤点片状缺损、先天性脂肪结节疝、沿Blaschko线性分布的先天性皮肤色素缺失或色素沉着、毛细血管扩张、指甲发育不良等。肢体异常：并指/趾、缺指/趾、多指/趾等。本例患儿具有先天性皮肤点片状缺损、先天性脂肪结节疝、沿Blaschko线性分布的先天性皮肤色素缺失或色素沉着、指甲发育不良、并指/趾、右耳畸形等，临床表现典型。

目前报道的患者中，仅4.32%(21/486例)有矮小表现^[8,11,12]，但均非以矮小主诉就诊。且目前尚无此类患者关于生长激素激发试验及生长激素治疗的文献报道。本例患儿以矮小为主诉就诊，IGF-1正常，有皮肤、骨骼异常及脂肪疝等表现，经基因检测确诊。

FDH是一种多系统出生缺陷，其治疗需要多学科团队的共同参与，同时需要考虑患者的自身需求。Gunasekera等^[13]对FDH患者及家属进行问卷调查，结果显示患者对自身皮肤的修复愿望强烈。

综上，本研究报告1例以身材矮小为主诉就诊、PORCN基因新发移码变异的FDH病例。患儿生后就有典型的皮肤损害表现，全身多发皮肤破损、色素沉着及色素缺失，脂肪疝，手足并指/趾畸形、右外耳畸形等。本病的身材矮小表现，考虑为疾病性矮小。临床以矮小为主诉的患儿，最终诊断不仅限于生长激素缺乏症、家族性矮小、体制性青春期延迟等，越来越多的临床特殊矮小综合征患儿得到精准病因诊断^[14]。