14号环状染色体综合征(ring chromosome 14 syndrome)是一种罕见的染色体异常引起的疾病，1971年由Gilgenkrantz等^[1]首次报道，目前为止全球仅报道80余例^[2]，国内仅7例个案报道^[3]。本病报道较少的原因，除了罕见外，还可能与临床医师对此病的认识不足有关。本研究对4例由临床和脑电图(EEG)提示，经染色体核型分析确诊的14号环状染色体综合征患儿进行总结，以提高临床医师对本病的认识。

环状染色体为染色体病结构畸变之一，属于非稳定性结构畸变，主要发生机制有2种：一种是染色体的长、短臂同时发生断裂，含着丝粒的2个黏性末端融合成环，有遗传物质的丢失。另一种机制是染色体末端直接融合，无遗传物质丢失。环状结构可发生在任何一条染色体中。迄今已报道的环状染色体有6、13、14、15、20、21和22号等染色体^[2,4,5]。14号环状染色体综合征自1971年首次被报道以来曾有多种命名，2017年 Orphanet杂志依据OMIM命名法，推荐统一命名为ring chromosome 14 syndrome，即14号环状染色体综合征^[2]。

14号环状染色体综合征同其他染色体病一样表型多样，但也具有共同的临床症候，如发育落后、癫痫、肌张力异常、特殊面容、小头畸形、行为问题等^[6,7]。发育落后包括运动、语言落后和不同程度的认知受损。行为问题有孤独症样行为、多动及攻击行为等^[8]。有报道认为精神运动发育迟滞的严重程度与癫痫发作的起始时间和严重程度相关^[9]。孤独症样行为则是导致语言落后的主要原因^[10]。本组4例均存在发育落后，尤其是语言发育落后更为突出，1例自幼智力运动发育落后，3例自癫痫发作后出现落后。肌张力异常是该病的主要体征之一，文献报道本病患儿多存在肌张力降低^[6,11]，本组有2例肌张力偏低，1例肌张力升高。特殊面容主要表现为长脸、面部不对称、前额高、小颌畸形、短颈、眉弓发育不全、水平眉、眼距宽、内资赘皮、睑裂小、睑裂下斜、鼻根平、鼻尖圆、鼻孔向上、人中长、耳位低、小嘴、上唇薄、嘴角下翻、高腭弓、通贯掌等^[2,11]。本组患儿均存在小头畸形、眼距宽及鼻梁低，1例有高腭弓，1例有通贯掌。另外眼部疾病在文献报道中较为多见，有近视、斜视、远视、散光、白内障、黄斑病变、视神经损害、青光眼、视黄醛色素异常沉积、视网膜色素变性、小眼症、眼组织残缺(虹膜)^[12]。本组所有患儿随访过程中追光追物均正常，故均未行眼部检查，需进一步随访观察眼部情况，必要时行眼底及视觉诱发电位检查。其他系统的表现还包括骨骼发育落后、脊柱侧弯、骨质疏松、关节炎、免疫力低下易感染、身材矮小、乳糜泻、便秘、胃肠道症状、营养不良、心脏、肾脏、泌尿道先天畸形等^[2,11,13]。本组中1例同时存在营养不良、易感染、动脉导管未闭和左侧肾盂分离多种情况。

在未发现其他重要临床症状前，癫痫发作常为14号环状染色体综合征的首发症状，也是最常见及最严重的症状。癫痫的发作形式多样，起初认为全面性发作是常见的发作类型，但最新的文献报道发现局灶性发作更为常见^[6]。本组病例发作类型中2例为局灶性发作，其中1例局灶性发作可继发双侧强直－阵挛发作。另外2例中1例为强直发作，1例为全面强直－阵挛发作。癫痫通常具有起病早，如疾风骤雨般开始，丛集性发作，药物难以控制以及频繁的持续状态的特点，也是影响患儿关键时期情感、认知和语言发育的原因^[6]。其癫痫的演变过程符合典型年龄相关的3个阶段：第一阶段，癫痫发作极为活跃，起病早，频繁、丛集性发作、惊厥性癫痫持续状态。如果女童癫痫反复丛集性发作，需与PCDH19基因突变所致的限于女性的癫痫伴智力落后及女性Dravet综合征相鉴别。第二阶段，丛集性发作的间期更长，癫痫持续状态发作次数减少，而认知和运动落后越来越明显。本组病例中有3例有丛集性发作，但均未观察到惊厥性癫痫持续状态。第三阶段，发作明显减少，部分可停止发作，然而这一阶段中－重度的认知能力、严重的语言损害和行为障碍将持续存在^[6,11]。本组病例均于1岁前开始出现癫痫发作，均使用2种或2种以上AEDs未完全控制，3例于癫痫起病后出现发育落后。文献报道反复感染可增加癫痫发作的发生率，同时也是本病患儿致死的主要原因^[2]。因此本病的预后不仅取决于癫痫发作的频率，而且与感染的严重程度也有关。

目前仍认为14号环状染色体综合征的EEG特点为非特异性，不具有20号环状染色体病^[11]、Angelman综合征等较为特定的EEG特征^[15]。已报道的EEG异常包括早期阶段表现为背景活动变慢伴随假周期样广泛性慢波暴发，局灶性额颞区或后颞区慢波伴多灶性棘波插入以及不常见的节律性快的募集性后头部棘波并继发广泛性^[6]。本组所有病例EEG背景活动均慢。发作间期EEG表现为前头部、后头部或弥散性慢波，呈游走性，伴或不伴多灶性放电(例1、2、4)，其中例4随病程演变放电逐渐减少。

目前关于临床表型和基因型的关系尚不明确，但文献报道导致癫痫的基因可能未定位于14号染色体长臂末端，因为长臂末端通常在环状结构形成过程中丢失。因此推测癫痫不是14号染色体长臂末端遗传物质缺失引起的，而是环状结构本身导致的^[16]。目前有2种假设可以解释14号环状染色体综合征中癫痫的发生：(1)环状染色体结构的不稳定，导致有丝分裂时嵌合体的发生，使得部分细胞中为14号染色体单体，引起组织差异性；(2)存在端粒位置效应，即环形结构可能引起14号染色体长臂近端的某些重要基因的表达异常^[3,16,17,18]。由于本组病例均采用染色体G－band核型分析方法，对检测是否存在染色体末端遗传物质缺失有一定的局限性。虽有1例进行了CNV检测但未发现异常，必要时其他3例可进一步行CNV检测以明确。

其他辅助检查如头颅MRI也为非特异性改变，包括脑萎缩、胼胝体发不全等^[11]，本组病例中有1例为非特异性异常改变。实际上，本病依据临床症状、生化、神经电生理、影像学资料很难做出诊断，只能通过细胞遗传学的方法检测确诊。

目前本病尚无针对病因的有效药物治疗及替代治疗，仅能对症治疗。正确合理的康复训练有助于运动、语言的功能改善。针对癫痫发作有多种AEDs可以选择，如VPA、LEV、CBZ、PB、TPM、氨己烯酸、氯巴占、唑尼沙胺等，最新的文献报道大麻二酚(CBD)可降低本病癫痫发作的频率^[19]。药物难以控制发作时也可使用生酮饮食或迷走神经刺激术。本组患儿均以VPA为主要治疗药物，合并1～3种AEDs联合治疗，癫痫发作次数均较用药前减少，但截止到末次随访时均未完全控制。

综上，不明原因的难治性癫痫合并发育落后的患儿，并有EEG背景慢化、可能伴游走性慢波乃至混有多灶性放电，建议不要遗漏染色体核型分析，以助发现染色体异常环状结构的存在，如14号环状染色体，避免漏诊，并有助于早期进行有效的干预治疗。