维生素D是一种具有活性的脂溶性类固醇衍生物,能够促进肠道中的钙吸收并维持血清钙和磷酸盐浓度。近来研究发现缺乏维生素D除了影响骨骼发育,还可增加呼吸系统疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、神经精神类疾病、肿瘤和其他代谢类疾病的发生。研究提示,维生素D不足与儿童呼吸系统疾病的发生密切相关,现对维生素D的生理特性及与儿童常见呼吸系统疾病关系作一系统阐述。
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维生素D促进肠道中的钙吸收并保持血清钙和磷酸盐浓度,使骨骼系统正常矿化,其对成骨细胞和破骨细胞的生长和重塑至关重要。近年来人们对维生素D骨外作用日益重视,包括调节神经肌肉功能和免疫功能等[1]。现就维生素D的生理特性及与儿童常见呼吸系统疾病关系进行探讨。
维生素D是一种脂溶性类固醇衍生物,可分为D2~D7,其中最重要的是维生素D2(麦角固醇)和维生素D3(胆骨化醇)[2]。维生素D通过维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein,DBP)转运至肝脏,进行第1次羟化形成25-(OH)D3,这是循环中维生素D的主要形式,也是评价体内维生素D水平的重要指标[3]。与DBP结合的25-(OH)D3在肾中过滤,25(OH)D-1a-羟基羟化酶(CYP27B1)对其进行第2次羟化形成1,25-二羟维生素D[1,25-(OH)2D3],即活性维生素D[4]。
1,25-(OH)2D3通过与维生素D受体(vitamin receptor,VDR)结合发挥生物功能。VDR分为细胞膜受体和细胞核受体,广泛表达于脑、肝、肾、骨骼、甲状旁腺、免疫细胞等。细胞膜受体途径又称非核受体途径,主要调节钙磷代谢;细胞核受体途径调节基因转录[5,6],1,25-(OH)2D3通过弥散方式进入细胞内并迅速转至细胞核内,与VDR结合,活化的VDR与类视黄醇X受体结合形成异二聚复合物。该复合物与DNA中的特定核苷酸序列结合形成维生素D反应元件,一旦结合,导致基因活性改变进而产生生物效应[7]。目前认为维生素D通过调节肺部生物及免疫功能影响呼吸系统。
早产是NRDS发生的主要原因,孕期维生素D不足普遍存在,而胎儿维生素D主要经母体胎盘转运[8,9]。Barchitta等[10]对意大利早产儿分析发现,早产儿母亲自发性、特发性早产与维生素D核受体基因Fok I、Bsm I、Taq I及Apa I等位点多态性有关。国内流行病学资料分析合肥地区3 598名孕妇也表明,妊娠期维生素D缺乏可能会增加早产风险[11]。
20世纪90年代Nguyen等[12]发现维生素D可促进胎肺成熟,并猜测维生素D可能对早产儿呼吸系统有保护作用。在支气管肺发育不良动物模型中,予维生素D治疗可改善大鼠幼仔氧饱和度和出生后存活率、加快肺动脉内皮细胞(PAEC)和肺泡Ⅱ型上皮细胞(AT Ⅱ)生长、增加一氧化氮生成从而促进胎肺血管化[13]。研究表明,在急性肺损伤小鼠中,VDR敲除小鼠的肺出现更多的损伤、充血、间质水肿、肺泡壁增厚和炎性细胞浸润、促炎细胞因子和趋化因子的mRNA表达水平增加,而肺上皮紧密连接蛋白表达水平较低,学者推测维生素D缺乏可能会降低肺紧密连接蛋白表达,从而影响血气交换、发生炎性反应[14]。
1959年,Avery和Mead[15]首次证实NRDS是由于缺乏肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS),PS由肺泡Ⅱ型上皮细胞(AT Ⅱ)产生,AT Ⅱ上存在VDR及CYP27B1蛋白的表达,而表达VDR的细胞即可能是维生素D作用的靶细胞[16]。有研究表明维生素D通过糖异生途径参与PS合成,编码果糖1,6二磷酸酶(F1,6BP)(一种糖异生的调节酶)的基因存在于AT Ⅱ,其启动子具有维生素D反应元件,维生素D诱导F1,6BP表达增加有利于非碳水化合物前体转化成葡萄糖,从而刺激PS合成。表面活性物质蛋白(surfactant protein,SP)包括表面活性物质蛋白A(SP-A)、B(SP-B)、C(SP-C)、D(SP-D)4种,其中SP-A含量最多,但SP-B最重要,能调节肺泡表面张力[17,18,19]。Phokela发现维生素D对仅上调SP-B基因转录及其表达并认为可能与糖皮质激素增加表面活性物质蛋白mRNA表达机制类似[20]。另一项研究中,Taylor等[21]将维生素D予雾化形式吸入胎鼠肺中,发现治疗后胎鼠肺中脂肪成纤维细胞、肺泡SP-B及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和其受体FLK-1水平增加,此项研究为NRDS治疗提供新的思路。
毛细支气管炎是婴儿住院的主要原因,常发生于冬春季。维生素D主要由暴露于紫外线(ultraviolet-B,UV-B)的皮肤产生,而UV-B受季节、气候及地理位置等影响[22],UV-B较弱的冬春季毛细支气管炎多发。
呼吸道合胞病毒(RSV)是引起毛细支气管炎最主要的病原之一。呼吸道上皮作为抵抗呼吸道病毒感染的第一线宿主防御系统,除形成机械屏障外,还检测病毒(通过模式识别受体)并启动宿主免疫应答。有研究发现RSV诱导呼吸道上皮细胞核因子κB(NF-κB)激活后产生趋化因子,而维生素D可抑制NF-κB信号通路促进β型干扰素(IFN-β)和抗菌肽的释放,减轻炎性反应并且抑制病毒复制[23,24]。此外,Hasegawa等[25]对<1岁的毛细支气管炎住院患儿进行多中心前瞻性队列研究,通过检测患儿体内血清25-(OH)D3水平及144个鼻咽呼吸道样本的代谢物,定义了20种维生素D相关促炎性脂肪酸代谢物,发现维生素D相关代谢物可降低血清25-(OH)D3和维生素D结合蛋白水平,这表明毛细支气管炎患儿可能缺乏维生素D。
Hollams等[26]认为儿童维生素D缺乏可能增加哮喘发病风险。维生素D参与调节儿童支气管哮喘发病过程的潜在机制尚不完全清楚,目前猜测与影响炎症细胞和结构细胞的功能有关。已有文献报道,维生素D影响支气管平滑肌细胞中的微阵列基因表达特征并参与呼吸道重塑[27]。张路[28]通过建立慢性小鼠哮喘模型,发现维生素D干预的用药小鼠较未用药小鼠气道黏液分泌更少、呼吸道平滑肌增厚更不明显、基底膜下胶原纤维沉积更少。
糖皮质激素认为是控制支气管哮喘最有效的药物,也是儿童危重哮喘的一线药物。Searing等[29]研究表明,低维生素D水平与吸入和口服皮质类固醇激素的使用增加显著相关。对这一发现的解释可能是体内维生素D水平越低,哮喘越严重。补充维生素D可增强皮质类固醇抗炎作用。
除环境及遗传等因素外,T淋巴细胞分化异常是特应性反应的主要发生机制,特别是Th1/Th2细胞亚群功能失衡及其相关细胞因子的分泌异常[30]。维生素D作用于T淋巴细胞上的细胞核受体,上调Th1的活性,并抑制Th2增殖,从而减少促炎因子释放,当人体内维生素D充足时,可以减少哮喘等类似特应性疾病发生[31]。但有学者发现维生素D刺激辅助B淋巴细胞合成释放免疫球蛋白转化为IgE,最终导致呼吸道高反应[32]。Saggese等[33]认为,根据迄今为止的证据,缺乏维生素D并不会导致哮喘发生,相反,维生素D可能会使哮喘控制不佳、甚至恶化。因此,哮喘是否与缺乏维生素D相关仍有待进一步研究。
相关流行病学研究表明,低维生素D水平会增加儿童呼吸道感染发病风险[34]。儿童免疫系统本处于发育阶段,反复呼吸道感染患儿常伴有血清IgG、IgA、IgM的减少和CD4+、CD8+比例紊乱[35]。目前已有研究证明维生素D具有免疫调节功能并可抑制炎症细胞因子产生,其可与巨噬细胞、树突细胞和其他免疫细胞等细胞内的VDR结合,参与先天免疫和获得性免疫[36]。
维生素D可直接作用于T淋巴细胞来调节适应性免疫系统,还可通过Toll样受体途径影响人体固有免疫应答。当气道暴露于病原体时,气道上皮细胞上调表达CYP27B10以促进体内维生素D产生,同时,维生素D又刺激呼吸道上皮合成抗菌肽、β防御素2和CD14[33]。此外,维生素D抑制巨细胞集落刺激因子(GMCSF-2)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等表达,同时会增加环磷酸腺苷(cAMP)表达,进而降低感染概率[26]。国内还有研究发现缺乏维生素D可能会影响黏液纤毛清除功能,导致呼吸道分泌物难以消除,使感染进一步加重[37]。
大量实验研究证明维生素D缺乏与儿童呼吸系统疾病相关,但具体作用机制尚不完全清楚,需更深入研究。维生素D缺乏症是全球健康问题,虽然目前针对补充维生素D来预防呼吸道疾病未形成统一的标准,但鼓励积极参与户外活动,预防维生素D缺乏仍有重大意义。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突