癫痫是一种因大脑神经元异常放电，进而诱发中枢系统的短暂性神经功能失常的神经系统疾病，常伴有一些认知、神经生物学和心理学等方面的障碍。癫痫病程中常合并有睡眠障碍问题的产生，同时睡眠问题也会加重癫痫发作。

癫痫的发生与昼夜节律关系紧密，而褪黑素的分泌水平受到昼夜循环节律调节，在体内表达水平呈昼夜性节律性的改变，其分泌具有极强的昼夜节律性，内源性节律的特点是白天水平较低，在黑暗开始后上升，到夜间产出较高，然后在日出之前急剧下降^[1]。已有证据表明，褪黑素除用于治疗睡眠障碍，亦具有一定的抗惊厥作用。现主要对褪黑素在癫痫致病过程中所起的作用及相关基础及临床研究中所取得的进展进行综述，以探索潜在的癫痫治疗手段。

早在100多年前，人们就已经知道了癫痫的发生与昼夜节律关系紧密。经过多项研究，这一观点也已经得到了证实。Quigg^[2]的实验结果显示，人和实验小鼠的某些类型的癫痫发作，有着明显的昼夜节律。Durazzo等^[3]通过回顾性分析131例成人癫痫患者颅内脑电图记录，指出了大脑枕叶及颞叶起源的癫痫发作大多数时间发生在下午，而不同的是，额叶和顶叶癫痫则出现了强烈的夜间偏好，这表明内源性的昼夜节律在各脑部区域所起源的癫痫表现上具有很大的不同，而Hofstra等^[4]的研究也证明了这一点。

另一方面，睡眠障碍所产生的内源性昼夜节律紊乱会诱发各种类型的癫痫，特别是特发性全面性癫痫^[5]。婴儿痉挛症的痉挛发作亦存在着明显的昼夜节律性，其痉挛发作多见于觉醒状态及白天，尤其是困倦时或醒睡后不久，几乎不在睡眠中发作^[6]。有研究提出痉挛的发作可能与丘脑－垂体－肾上腺(HPA)轴功能失调相关^[7]。而HPA轴与昼夜节律存在着极其密切的关系，已有研究证实下丘脑的视上核交叉(SCN)的神经元调节和控制存在着昼夜节律模式^[8]。作为中央起搏器，SCN一直被认为是生物昼夜节律的主要调节因子。SCN中突触传递的改变可能导致昼夜节律紊乱和睡眠障碍。

众所周知，HPA轴的终产物是糖皮质激素，其在维持稳态和应激相关的动态平衡中起重要作用。糖皮质激素在人体内的表达水平同样存在明显的昼夜节律性，皮质醇的分泌在白天呈现下降趋势，夜间趋于平稳，并在深夜至黎明时达到分泌的高峰，尤其是在晨起觉醒前数小时和刚睡醒的时候^[9]，而痉挛发作也如前所述，常发生于觉醒期。已有较多证据表明癫痫发作与昼夜节律存在关联，但其相互作用机制仍有待于进一步探究。

褪黑素是松果体分泌的一种胺类激素，其分泌受到昼夜循环节律调节，在体内表达水平呈昼夜性节律性的改变，夜间分泌量较白天明显增多，为白天表达水平的5～10倍，通常在凌晨2～3点之间达到峰值^[10]。哺乳动物的松果体受昼夜节律起搏器－SCN的调控来分泌释放褪黑素，夜间大量释放，而光照则对这一过程产生抑制^[11]。SCN中褪黑素受体的存在以及昼夜节律性褪黑素的释放，表明了褪黑素生成与昼夜节律之间存在着密切的关系^[12]。

有研究表明褪黑素释放后，在整个身体内存在着一个昼夜节律的信息分布，通过3个不同的分子途径调节每日和季节的生理节奏。昼夜节律被证明在生理和行为方面具有协调作用，影响从运动、睡眠/觉醒周期到激素节律、新陈代谢和认知表现等各个方面^[13]。睡眠/觉醒周期主要受到昼夜节律调节，但同时，长时间清醒状态下的机体自身体内平衡也影响着它。由此可以得知，睡眠和清醒的交替，取决于昼夜节律与体内平衡过程之间的相互作用^[14]。而目前，褪黑素作为一种睡眠调节剂的作用已经被广泛认同。关于昼夜节律紊乱致睡眠障碍所表达的褪黑素水平的异常早就已经被报道，在一项517例55岁以上失眠患者参与的研究中发现，其尿液中褪黑素的代谢产物羟基硫酸褪黑素浓度平均值为9.0 μg/晚，显著低于同龄无失眠人群组浓度平均值18.0 μg/晚^[15]。

国外早期研究表明褪黑素既受昼夜节律的调节，同时又反过来调节昼夜节律。昼夜节律是一个内源性系统，作为内部的计时装置，在生理和行为上产生大约每24 h周期性的变化^[1]。而SCN是哺乳动物体内最主要的生物时钟的控制阀，视网膜接受到光的刺激后，将信号传递至SCN，其产生同步的电子信号来控制生物钟的运转^[16]，此过程受到昼夜节律基因系统的调控。昼夜节律基因系统是由复杂的转录与翻译组件所组成，其核心组件包括了转录因子CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput)与BMAL1 (brain and muscle ARNT－like 1)及其作用靶点Period (Per1、Per2和Per3)和Cryptochrome (Cry1和Cry2)基因，同时Per和Cry基因又反馈抑制CLOCK和BMAL1的转录过程^[16,17]。在一项动物实验中，进行四氯化碳处理的肝纤维化模型小鼠中，其昼夜节律基因呈现低表达状态，而使用褪黑素后上述基因的表达明显增强，部分个体甚至恢复至对照组水平^[18]。同时有研究报道，外源性褪黑素的使用可改善睡眠/觉醒节律的紊乱，并且缩短睡眠潜伏期^[19]。因此，可以明确的是褪黑素与睡眠及昼夜节律之间存在着极其紧密的联系。

癫痫是一种较为复杂的神经系统疾病，即使目前已有包括抗癫痫药物的多种治疗手段，仍有一部分患者不能控制发作^[20]。褪黑素在癫痫中的重要作用早在20世纪70年代早期即有报道。褪黑素抑制癫痫放电可能通过抑制钙离子流入神经元，并与钙调蛋白复合物结合，从而抑制神经元一氧化氮合酶(NOS)的活性，减少一氧化氮(NO)的产生，从而降低N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)的兴奋作用。根据研究，褪黑素对大鼠纹状体中的兴奋性谷氨酸受体NMDA亚型具有抑制作用，同时，褪黑素增加了脑γ－氨基丁酸(GABA)浓度和受体亲和力，并通过GABA能突触增强了脑抑制传递^[21]。除此之外，褪黑素的生理作用可能还包括通过多巴胺D1和D2受体减少纹状体多巴胺能活动，进而抑制谷氨酸释放^[21]。

而进一步的动物实验也证明了褪黑素的抗癫痫效应。Mevissen和Ebert^[22]研究报道，给予75 mg/kg或更高剂量的褪黑素注射，可显著提高以人类颞叶癫痫建模的杏仁核点燃模型小鼠的惊厥阈值，明显减少其发作频次。另外一项研究表明，在电惊厥模型的小鼠实验中，给予褪黑素50 mg/kg的剂量腹腔注射预处理，可显著提高电惊厥阈值，同时在25 mg/kg的亚保护剂量下，增强了卡马西平和苯巴比妥的抗惊厥活性，这种效应可被亚惊厥剂量的荷包牡丹碱、氨茶碱和印防己毒所逆转，这表明褪黑素的抗电休克功效依赖于嘌呤能和GABA能神经传递^[21]。在小鼠体内注射一定剂量的褪黑素(40 mg/kg和80 mg/kg)，可将戊四氮(PTZ)癫痫模型小鼠的致惊厥阈值明显升高，明显减少惊厥发作，同时注射褪黑素(10 mg/kg)可以增强PTZ诱导的癫痫小鼠模型中吗啡的预防惊厥作用^[21]。Solmaz等^[23]报道，在PTZ建模前，进行褪黑素(10 mg/kg)的预处理，能明显降低癫痫豚鼠的死亡率，并且降低发作严重程度以及延长发作间期，减少发作频率。从前面的一系列基础研究中，可以发现褪黑素的水平与癫痫相关，并具有明确的抗惊厥作用。

如前所述，褪黑素参与控制昼夜节律，目前临床上多用于癫痫的辅助治疗来调节睡眠障碍^[24]，但相关实验及临床研究中也发现其具有抗惊厥及神经保护作用^[25]，有一项临床研究就曾报道其作为单药治疗控制癫痫发作效果明显^[26]。

有研究表明，难治性癫痫患儿的褪黑素水平明显低于正常儿童^[27]，特别是在夜间12点到早晨6点，基础褪黑素水平的低下可导致癫痫的发作，不同类型的癫痫患儿褪黑素水平亦有所不同。褪黑素水平与癫痫发作时间呈线性关系，癫痫发作后60 min内血清褪黑素水平明显增高，24 h后恢复正常，因此，推测其水平增高的原因是神经系统的自我保护机制。同时癫痫患儿的褪黑素分泌节律出现明显紊乱及异常，并出现分泌节律在时间轴上的位移，癫痫组患儿褪黑素高峰出现在凌晨253分，而对照组则出现在凌晨130分^[27]。

另一项研究报道，1例1.5月龄严重肌阵挛性癫痫的患儿^[26]，使用丙戊酸、苯巴比妥、氯硝西泮、氨己烯酸、拉莫三嗪和氯巴占等多种抗惊厥药物联合治疗均无效。29月龄时给予褪黑素及苯巴比妥联用1年后，癫痫得以控制，但在减少褪黑素的剂量后，癫痫又开始发作，恢复褪黑素剂量后患者的病情重新稳定。并且后期给予苯巴比妥逐渐减量后，患儿病情未再反复，癫痫控制效果好，因此认为褪黑素作为辅助治疗，对于临床控制此患儿的癫痫发作是有效的，褪黑素疗法恢复了其正常的昼夜节律，进而影响了其他几种节律，包括睡眠/觉醒周期和GABA－苯二氮昼夜节律，从而改变了大脑的稳态^[26]。

回顾国外文献可以发现褪黑素作为癫痫辅助治疗的其他报道。2012年一项用于研究褪黑素辅助治疗药物难治性癫痫的随机、双盲、对照、交叉试验中表明，入组总例数10例，治疗3周后，安慰剂组和褪黑素组的每日发作次数平均为7.75次/d和4.6次/d，褪黑素组其中3例发作频次较前减少50%以上^[28]。而在2005年的一项关于褪黑素治疗结节性硬化患儿睡眠障碍的随机、双盲、对照、交叉试验研究中则发现，患儿癫痫发作与服药前基线对比，差异无统计学意义^[29]。上述研究中所用褪黑素剂量3～10 mg，对照动物实验，此剂量为小剂量使用。上述临床试验的总结性研究中提到，上述实验中关注重点主要为睡眠障碍的改善，因而并未对癫痫的控制投入足够多的重视，因此缺乏相应数据^[30]。前文相关研究表明，褪黑素水平与癫痫的具体发作类型可能相关，因此进一步对癫痫类型进行分层分析，对于褪黑素应用于癫痫治疗有重要意义。

褪黑素也广泛应用于癫痫共患病的治疗，如最常见的睡眠障碍，国内曾有研究表明，褪黑素作为辅助治疗，3 mg/晚，连用7 d后停药7 d，服用2个月后，癫痫患儿睡眠明显改善，睡眠潜伏期明显缩短，睡眠持续时间增加，夜间觉醒次数明显减少^[31]。国外一项随机、双盲、对照及交叉临床研究中，将10例癫痫患儿给予褪黑素9 mg/晚，口服，对睡眠潜伏期和睡眠后觉醒行多导睡眠图测量后发现，褪黑素组较安慰剂组平均缩短了睡眠潜伏期11 min及睡眠后觉醒期22 min，慢波睡眠及快速动眼睡眠潜伏期延长，快速动眼睡眠时间缩短^[32]。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，将丙戊酸钠单药治疗的癫痫患儿随机分为2组，分别予褪黑素及安慰剂辅助治疗，其中褪黑素组15例，安慰剂组14例，其中褪黑素辅助治疗组的谷胱甘肽还原酶由82.0 U /L升至113.0 U /L，而安慰剂组则从92.0 U/L降至67.0 U/L，谷胱甘肽过氧化物酶在褪黑素组中的浓度上升了11.9%，而在安慰剂组则下降了7.5%，谷胱甘肽过氧化物酶及还原酶均为抗氧化酶，其能保护神经元免受氧化应激和随后的损伤，表明褪黑素同样具有神经保护作用^[33]。因此，褪黑素对于癫痫的治疗可能是全面的。目前对于褪黑素在癫痫致病及发作过程中的研究已取得相当大的进展，大量的基础实验数据表明，褪黑素与昼夜节律及癫痫具有明显相关性。但针对不同类型的癫痫，其具体作用机制及相关研究仍不够深入。而且在临床研究中，褪黑素作为癫痫的辅助治疗，治疗效果并不十分明确。因此，进一步深入研究褪黑素在癫痫发病及治疗中的作用很有必要。褪黑素作为一种潜在的抗癫痫药物，其效果值得期待，可能为癫痫的进一步治疗提供新的方案。