手足口病(HFMD)是由肠道病毒感染引起的急性出疹性传染病，临床以手、足、臀等部位皮疹、口腔疱疹、伴或不伴发热为主要表现。重症患儿易出现神经源性肺水肿、脑炎、脑干脑炎等神经系统并发症，病死率高，严重威胁儿童生命健康。既往研究发现肠道病毒71型(EV71)是导致重症患儿的主要病原^[1]，但近年来随着EV71疫苗的普及应用，EV71 HFMD有明显下降趋势，以大疱样皮疹为特征的HFMD明显增多。为了解2018年西安地区重症HFMD病原学及临床特征，对该型HFMD的诊治和防控提供科学依据，现对2018年西安市儿童医院(系陕西省手足口病救治中心，陕西省重症HFMD唯一定点救治单位)收治的重症HFMD的病原进行分析并回顾性总结其临床特征。

HFMD是由肠道病毒感染所致，是影响儿童身体健康和生命安全的全球性传染性疾病^[3]，具有自限性，多数患儿预后良好，少数可并发脑炎、脑脊髓炎、急性迟缓性麻痹、神经源性肺水肿等严重并发症，极少数因循环衰竭、肺出血而死亡^[4]。

历年来中国大陆地区HFMD病原主要是EV71和CA16，导致重症的病原主要是EV71^[5]。但近年来HFMD的病原不断发生变化^[6,7,8]，EV71发病率明显降低，CA6所导致的HFMD发病率逐年升高，其暴发流行已引起极大关注。北京地区2013年HFMD监测发现CA6成为当年HFMD的主要致病原^[9]。2013年至2015年西安地区CA6 HFMD出现明显上升趋势，已成为HFMD的主要病原^[10,11]。既往研究发现CA6致HFMD多为轻症病例^[12]，但随着CA6发病率的升高，研究发现CA6相关的HFMD也可并发脑炎和脑膜炎等严重并发症^[13]。2008年至2012年深圳21例CA6相关的HFMD并发了包括脑干脑炎和无菌性脑膜炎的严重并发症^[14]。福建省CA6感染引起的182例HFMD的严重并发症的发生率为5.5%，但明显低于EV71所致重症HFMD并发症的发生率(16.7%)^[15]。2013年长春市HFMD研究发现CA6成为当地普通型HFMD的首要病原，重症患儿中CA6和EV71所致者比例相近^[16]。2015年西安地区CA6引起的HFMD较为多见，且是重症病例的首要病原^[11]。本研究发现，2018年西安地区重症HFMD病原构成已发生明显改变：全年95例重症患儿中，EV71、CA16和CA6的构成比分别为31.6 %、3.2%和41.0%，以CA6为主，其次为EV71和CA16，提示CA6所导致的重症HFMD有明显上升趋势，其引起的重症HFMD已明显超过EV71，成为2018年西安市重症HFMD的首要病原体。本研究中EV71感染致HFMD重症率的降低除与CA6发病率明显上升有关外，考虑与EV71疫苗的接种、EV71发病率减少亦有很大关系。目前CA6已成为重症HFMD患儿的首要病原，提示CA6引起HFMD的临床值得关注，同时也应将CA6的检测纳入HFMD的病原学常规检测项目。

从重症HFMD发病时间看，西安市2018年5月至7月重症HFMD患儿数量明显高于同年其他月份。从CA6和EV71阳性重症HFMD患儿的发病月份分析，发现CA6和EV71在流行月份上略有不同，EV71主要流行在5－7月份，与HFMD的好发季节相符；而CA6主要流行在5－9月份，与Kimmis等^[17]的研究一致。分析原因可能由于这几个月的气候条件较利于病毒生长繁殖，亦与CA6在秋冬季节有较强的感染性、传播较快及病毒适应性较强有关。

既往研究发现，CA6 HFMD好发于较大年龄组儿童及成人，2011年至2012年美国暴发的HFMD中有24% (15/63例)的CA6 HFMD发生在18岁以上^[18]，同时在欧洲和北美也报道了成人HFMD的高发病率，在亚洲CA6相关的HFMD和其他肠道病毒所致的HFMD在年龄分布上差异无统计学意义^[15,19]。CA6在普通型患者中亦好发于较大年龄组儿童，但在本次研究中发现，CA6重症患儿仍好发于5岁以下儿童，以1～3岁组患儿最多，这可能与该年龄阶段儿童的免疫力不健全，且随着断乳，从母体的获得抗体消失，社会活动的范围逐渐扩大，卫生习惯尚未形成有关^[20]。重症患儿随着年龄的增长逐渐减少，可能与随着年龄的增长，对病毒的感染逐渐免疫，发病率逐渐降低有关。

综合重症HFMD患儿的临床表现，发热是重症患儿的重要临床症状，本研究中发热患儿占97.9%，其中热峰以中高热为主，占92.7%，发热(3.11±1.79) d，持续时间较长。除手、足、口腔等多个部位出现典型的手足口病皮疹外，18例患儿皮疹表现为大疱或大囊泡样改变，痒感及疼痛感明显，伴面部斑丘疹。病程后期皮疹结痂伴大片脱皮，新出皮肤无明显异常，经病原学检测证实为CA6和CA10感染。25例患儿皮疹表现为小、厚、硬、少，经病原检测提示为EV71感染。大疱样病例后期随访14例患儿在HFMD后2～4周出现脱甲病，脱甲时无红肿疼痛等不适，新甲于1～2个月长出，其临床特点与本课题组2015年的报道一致^[21]。脱甲患儿中12例病原为CA6，2例为CA10，目前对HFMD患儿脱甲的研究发现其病原主要为CA6和CA10^[22,23]，其发病机制考虑与病毒感染导致的甲床炎症的继发性改变^[24]或病毒侵犯甲母质，造成甲母质组织网状变性或气球状变性^[25]有关。

重症HFMD患儿会出现神经系统受累、呼吸和循环衰竭等表现^[26,27,28]。本研究结果显示，重症患儿发生不同程度的神经精神系统症状、呼吸道症状和循环系统症状，尤其是神经系统受累比例较高。在神经系统受累表现中，以抽搐的比例较高，抽搐患儿病原以CA6为主，提示CA6主要侵犯大脑皮层，极少累及脑干，因此CA6极少引起危重症及死亡。本研究中CA6所致重症患儿中目前尚无死亡病例发生。死亡患儿仍由EV71感染所致。1例放弃的患儿是因为严重脑功能障碍，该患儿为EV71感染，该病毒存在嗜神经性，易侵犯脑干引起神经源性肺水肿、循环衰竭，从而引起死亡。

本研究揭示了西安市重症HFMD的优势病原并非总是EV71，CA6所导致的HFMD发病率逐年升高，已成为西安地区2018年重症HFMD的优势病原。CA6所致HFMD皮疹形态与既往CA16和EV71 HFMD不尽相同，皮疹以大疱表现为主，皮疹极期伴痒感和疼痛，部分患儿后期伴脱皮、脱甲。本研究总结了2018年重症HFMD的病原及其所致HFMD的临床特点，对其临床诊断和监测防控具有指导意义。基于CA6不断上升的流行趋势及不同于经典HFMD的临床表现，临床医师应加强肠道病毒病原检测，提高对CA6 HFMD的认识，以便能够更好地控制和预防未来的疾病暴发。