探讨北京地区10年内儿童肿瘤相关噬血细胞综合征(MAHS)的临床特征、治疗及预后。
统计分析北京地区噬血细胞综合征协作组2007年7月至2018年2月18岁以下MAHS患儿的临床资料。
共有46例18岁以下MAHS患儿(男27例，女19例)纳入统计，占同期该地区儿童噬血细胞综合征(HLH)的8.9%(46/519例)，其发病年龄中位数为13.5岁(0.9～18.0岁)。肿瘤类型：淋巴瘤35例(76.0%)，白血病9例(19.6%)，骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多(RAEB-T)1例，EB病毒(EBV)相关淋巴增殖性疾病(交界-肿瘤期)1例。患儿均有发热，50%的患儿出现肝、脾大，出现神经症状7例(15.2%)。常见的实验室指标异常包括血细胞减少、骨髓噬血现象(81.8%、36/41例)、铁蛋白升高(87.8%，36/41例)、sCD25升高(100.0%，15/15例)、自然杀伤(NK)细胞活性下降(61.1%，11/18例)、血浆EB病毒(EBV)-DNA阳性(57.9%，11/19例)。4例患儿未治疗，其余均使用包括HLH-94/2004方案等多种化疗方案治疗。5例(10.8%)患儿行异基因造血干细胞移植，1例患儿行切脾治疗。总体病死率为58.7%。2例中发现SH2D1A、UNC13D及PRF1基因的4种杂合突变。
儿童MAHS进展快、预后差，常合并EBV感染。MAHS患儿可出现类似于原发性噬血细胞综合征的基因缺陷。MAHS目前尚无统一的治疗方案，需进一步探索个体化治疗。
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噬血细胞综合征(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，是一组罕见但病死率高的因免疫调节异常引发的高炎性反应综合征[1,2]。本病是由淋巴细胞、单核-巨噬细胞过度活化、增生，并分泌大量炎性细胞因子所致，可引起持续发热、血细胞减少、肝脾大、凝血功能异常、高铁蛋白血症等临床表现[3]。HLH可由多种病因所致，根据不同病因可分为原发性噬血细胞综合征(primary hemophagocytic lymphohistiocytosis，pHLH)和继发性噬血细胞综合征(secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis，sHLH)。pHLH是一组常染色体和/或性染色体隐性遗传病，根据基因缺陷情况可分为家族性HLH、免疫缺陷综合征及EB病毒(EBV)驱动型HLH，涉及10余个基因缺陷。sHLH常由感染、肿瘤、自身免疫性疾病等多种因素引起，儿童常见诱因为感染和自身免疫性疾病，肿瘤相关HLH(malignancy－associated hemophagocytic syndrome，MAHS)患儿在儿童HLH中仅占8%[4]，本病临床表现缺乏特异性，疾病进展快、病死率高、预后差，因此早期诊断和治疗非常重要。国内关于儿童MAHS的数据较少，本研究统计分析了北京噬血细胞综合征协作组10年内共46例儿童MAHS的相关临床资料，旨在帮助儿科医师早期识别本病，及时治疗。
收集北京噬血细胞综合征协作组2007年7月至2018年2月18岁以下诊断为MAHS的46例患儿的临床资料。本研究通过北京大学人民医院伦理委员会批准(批准文号：RDC2013-01)，被随访的患儿监护人均知情同意，并签属知情同意书。
根据国际组织细胞学会的HLH-2004诊断标准[5]，临床和实验室检查结果符合以下8项中的5项即可诊断为HLH。(1)持续发热，7 d以上，体温> 38.5 ℃；(2)脾大(肋下≥3 cm)；(3)血细胞减少(累及外周血两系以上)，血红蛋白(Hb)<90 g/L，血小板(PLT)<100×109/L，中性粒细胞(NE)<1.0×109/L；(4)高三酰甘油血症或低纤维蛋白原血症：三酰甘油≥3 mmol/L，纤维蛋白原(FIB)≤1.5 g/L；(5)在骨髓、脾或淋巴结中发现噬血细胞现象；(6)自然杀伤(NK)细胞活性降低或缺乏；(7)铁蛋白>500 mg/L；(8)可溶性CD25(sCD25)水平≥2 400 000 U/L。
所有HLH患儿通过骨髓涂片、免疫分型、融合基因、染色体、骨髓活检、淋巴结或局部病灶活检病理确诊为淋巴瘤、急性白血病等肿瘤性疾病，进而诊断为MAHS。
实验室检查包括血常规、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、肝功能、乳酸脱氢酶(LDH)、三酰甘油、凝血功能、铁蛋白、NK细胞活性、sCD25、血浆EB病毒(EBV)-DNA、脑脊液检查、骨髓细胞学、免疫分型、融合基因、染色体、骨髓及淋巴结或局部病灶病理学检查，影像学检查包括腹部超声、头颅CT、头颅磁共振成像(MRI)、正电子发射计算机断层显像(PET-CT)等。部分患儿进行了pHLH相关基因突变筛查。
北京噬血细胞综合征协作组2007年7月至2018年2月共收集519例儿童HLH患儿数据，其中有46例MAHS患儿，占HLH患儿的8.9%(46/519例)，其发病年龄中位数为13.5岁(0.9～18.0岁)，男27例(58.7%)，女19例(41.3%)，男童略多于女童。
肿瘤类型：淋巴瘤35例(76.0%)(T淋巴母细胞淋巴瘤7例，皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤2例，NK/T细胞淋巴瘤2例，外周T细胞淋巴瘤1例，其他未明确分类淋巴瘤23例)，白血病9例(19.6%)(急性粒细胞白血病5例，急性淋巴细胞白血病4例)，骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多1例(处于向白血病转化的阶段，所以也归入肿瘤相关HLH)(2.2%)，EBV相关淋巴增殖性疾病(交界-肿瘤期)1例(2.2%)。
患儿均有发热，肝大、脾大的患儿分别为65.2%(30/46例)、76.1%(35/46例)。出现神经症状的患儿为7/46例(15.2%)，主要表现为烦躁、抽搐、脑脊液异常，及影像学提示神经脱髓鞘病变。实验室指标异常主要包括中性粒细胞减低(NE<1.0×109/L)(69.5%，32/46例)，贫血(Hb<90 g/L)(58.7%，27/46例)，PLT减少(PLT<100×109/L)(84.8%，39/46例)，低FIB血症(46.7%，21/45例)，高三酰甘油血症(38.5%，15/39例)，骨髓噬血现象(81.8%，36/44例)，铁蛋白升高(87.8%，36/41例)，sCD25升高(100%，15/15例)，NK细胞活性下降(61.1%，11/18例)，血浆EBV-DNA阳性(57.9%，11/19例)，CRP升高≥8 mg/L(72.2%，13/18例)，PCT升高≥0.5 μg/L(9.1%，1/11例)，丙氨酸转氨酶(ALT)≥50 U/L(71.1%，32/45例)，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≥40 U/L(75%，33/44例)，乳酸脱氢酶(LDH)≥245 U/L(95.5%，42/44例)，总胆红素≥21 μmol/L(45.2%，19/42例)。
6例患儿行pHLH突变基因筛查，其中2例患儿检测出SH2D1A、UNC13D及PRF1基因的4种杂合突变。1例18岁女童诊断为外周T细胞淋巴瘤，检出SH2D1A基因1个杂合突变c.7G>T(p.A3S)，考虑为单核苷酸多态性(SNP)(rs148554414)。1例12岁淋巴瘤女童检测出3个基因杂合突变位点，分别为：(1)UNC13D基因杂合突变c.3134C>T(p.T1045M)，考虑为SNP(rs201146973)。(2)PRF1基因杂合突变c.664C>A(p.H222N)，为病理性突变位点。(3)PRF1基因杂合突变c.1349C>T(p.T450M)，为病理性突变位点。本例患儿检测出PRF1基因复合杂合突变，故考虑为家族性HLH2型患儿。
4例患儿未治疗，其余患儿均使用包括HLH-94/2004方案等多种化疗方案治疗。化疗方案：HLH-2004方案22例，HLH-1994方案11例，单纯激素治疗4例，E-CHOP方案4例，CODPL方案1例。后期共有5例(10.8%)患儿行异基因造血干细胞移植，1例行脾切除治疗。存活患儿14例(30.4%)，失访5例(10.9%)，总体病死率为58.7%(24/46例)。
MAHS是一种sHLH，为成人SHLH最常见的类型，多由淋巴瘤诱发[6,7]。而在儿童HLH中，MAHS发病率低于感染相关HLH、pHLH及自身免疫病相关HLH，仅占儿童HLH的8%左右[4]。本病病因及临床表现复杂，致死率高，目前没有统一的治疗方案，更需临床早期诊断及治疗。MAHS是指恶性肿瘤作为主要诱因导致的HLH或在肿瘤治疗中出现的HLH[4,7]，根据发生的时段可分为肿瘤诱导的HLH和化疗期合并的HLH。肿瘤诱发的HLH发生于肿瘤起病或复发阶段，可早于确诊肿瘤之前或与肿瘤诊断同时发生，甚至为肿瘤的首发症状，造成诊断困难。化疗期合并的HLH发生在肿瘤化疗期间，在原发病缓解状态下由化疗引起的免疫抑制诱发，多继发病毒、细菌及真菌感染。本研究数据显示儿童MAHS占儿童HLH的8.9%，与国外报道数据相似，因本数据限制无法统计肿瘤诱发的HLH和化疗合并的HLH的比例。儿童MAHS数据较少[4]，既往成人数据提示肿瘤诱发的HLH占大多数[7,8,9]，同时2种情况因临床症状相同，混杂因素较多常难以区别，MAHS患儿在肿瘤活动状态下经常合并免疫低下、感染等，对HLH的发展都有促进[10]。
儿童MAHS的发病年龄明显高于原发性HLH患儿，本研究MAHS患儿发病年龄中位数为13.5岁，男童稍多，76.0%为淋巴瘤相关HLH。既往报道儿童MAHS年龄中位数为4岁4个月～12.0岁[4,11]。Lehmberg等[4]报道的29例MAHS患儿约60%为淋巴瘤，且以T淋巴细胞肿瘤为主。澳大利亚单中心20年数据显示72.7%(16/22)例MAHS患儿为急性白血病[11]，土耳其的研究提示68%的儿童MAHS为急性白血病，其余包括横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、淋巴瘤等[12]。虽然不同报道的儿童MAHS肿瘤类型不尽相同，基本以血液系统肿瘤为主，一些实体瘤如横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症等可出现化疗合并HLH，病例较少。研究表明HLH患者存在潜在恶性肿瘤的概率随年龄增长而增加，成人HLH 50%以上为淋巴瘤相关HLH，以NK/T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤为主，故成人HLH患者行淋巴瘤筛查是必须进行的[10,13]。虽然儿童MAHS发病率低，但对于大年龄儿童出现病因不清的HLH时，仍需积极寻找恶性肿瘤的证据，尤其是淋巴瘤、白血病等血液系统恶性肿瘤。
MAHS的临床表现无特异性，表现为持续发热、全血细胞减少、肝脾大、凝血功能异常等，与血液系统肿瘤常难以区分。当肿瘤患儿出现持续发热、血细胞减少、不明原因肝衰竭、抗感染治疗无效等，无法用肿瘤疾病解释时，应警惕MAHS，积极完善HLH的相关检查协助诊疗。MAHS的诊断目前仍采用国际组织细胞协会2004年制订的HLH-2004指南，同时明确诊断恶性肿瘤。发热、脾脏体积、血细胞计数、铁蛋白、sCD25、LDH可作为MAHS的疾病活动及治疗反应的指标[10]，需要动态监测。研究发现sCD25/铁蛋白比值升高，LDH显著升高及HLH相关细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、γ干扰素(IFN-γ)、IL-6、IL-10、Presepsin等可以作为鉴别MAHS的辅助手段[14,15,16]。本研究15.2%的MAHS患儿出现中枢神经系统受累，临床表现多样，既往报道儿童MAHS中枢神经系统受累占12.0%～36.4%[11]，与本文数据相似。研究发现中枢神经系统受累的HLH患儿与未受累的患儿相比预后更差，且中枢神经系统症状及脑脊液改变较影像学异常更为重要[17]。MAHS患儿出现中枢神经系统受累可能与肿瘤浸润、HLH炎性细胞及细胞因子浸润有关，但因病例数较少无法研究其与预后的关联性。
EBV感染在HLH及淋巴瘤的发生中均起到重要作用，作为疾病的触发因素是研究的焦点，儿童MAHS患儿有8.0%～27.8%合并EBV感染[4,11]，而化疗期合并的MAHS患儿EBV感染率可高达88%[4]，除了EBV以外，MAHS患者常合并BK病毒、人疱疹病毒、巨细胞病毒等感染，表明病毒感染在这种类型的MAHS中起重要作用。部分血液系统恶性肿瘤患者中可检测出原发性HLH基因突变[4,18]，报道的基因有PRF1、STX11、SH2D1A、XIAP、STXBP2等，多数为杂合突变，一些患者为纯合或复合杂合突变，最终诊断为原发性HLH。本研究46例患儿中仅6例行基因突变检测，其中1例12岁淋巴瘤患儿发现PRF1基因复合杂合突变最终诊断为FHL2。原发性HLH基因突变可增加血液肿瘤易感性，故对于小年龄及有条件的MAHS患儿推荐完善相关基因检测除外原发性HLH。
MAHS的治疗是先控制HLH还是先治疗肿瘤尚无统一的方案[10,13]，本研究显示目前儿童MAHS主要治疗为HLH-94/2004方案，总病死率为58.7%，预后较差。国外治疗方案包括HLH方案、激素、丙种球蛋白以及CD25单抗、CD20单抗、TNF-α单抗等新药[4,10,19]，多数以针对HLH治疗为主，总生存率为34%～67%。有数据显示化疗合并HLH仅用激素治疗效果较好[11]，强调两类MAHS因发病机制不同而致治疗反应的不同。今后随着新药及新方案的应用，可使MAHS患儿的预后得到改善。
虽然MAHS在儿童HLH中发病率较低，但本病进展快，临床表现复杂，病死率高，常合并EBV感染及隐藏HLH相关基因缺陷，需要儿科医师早发现早干预。MAHS目前尚无统一的治疗方案，需进一步探索个体化治疗。
北京地区噬血细胞综合征协作组包括北京地区17余家医院，医院排名不分先后(首都医科大学附属北京友谊医院；北京大学人民医院；首都医科大学附属北京儿童医院；首都儿科研究所附属儿童医院；北京大学第一医院；北京大学第三医院；首都医科大学宣武医院；中国人民解放军总医院；首都医科大学附属北京朝阳医院；北京协和医院；中国人民解放军总医院第七医学中心附属八一儿童医院；北京京都儿童医院；中国人民解放军总医院第六医学中心；中国人民解放军第三零七医院；中国人民解放军第三零九医院；火箭军总医院；中日友好医院等)
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