自身免疫性脑炎是一类可治疗的中枢神经系统自身免疫性疾病,抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是其中最常见的种类。部分自身免疫性脑炎可通过特异的自身抗体辅助诊断,但过度依靠自身抗体检测可导致治疗的延误。现对儿童抗NMDAR脑炎、抗体阴性的自身免疫性脑炎特点进行综述,以提高广大儿科医师对此病的认识。
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自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE)是指由免疫反应介导的中枢神经系统炎症性疾病,自2007年Dalmau等[1]正式提出抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)脑炎以来,越来越多的特异性抗体相关脑炎被发现,但抗NMDAR脑炎仍是最常见AE[1,2,3,4,5,6],Guan等[4]报道了531例抗体阳性的免疫性脑炎患者,其中NMDAR抗体阳性423例(79.7%),富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGIl)抗体阳性68例(16.1%),γ-氨基丁酸(GABA)受体抗体阳性30例(5.6%),接触蛋白相关蛋白2(CASPR2)抗体7例(1.3%),α-氨基-3-羟基5-甲基4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)抗体3例(0.6%)。
AE总体预后良好,研究发现患者早期接受免疫治疗与良好预后相关。Titulaer等[7]对391例抗NMDAR脑炎患者以改良Rankin量表为依据进行分析,发现早期免疫治疗与良好预后相关。另一项针对儿童的回顾性研究也证实这一结论[8]。在临床工作中有很多临床表现酷似AE的患者未检测出特异性抗体,若在临床工作中唯"抗体论"则会延误其治疗,影响其预后。为了解决这一困扰临床的难题,国内外学者通过对大量临床病例的研究提出了相应的解决策略。早期识别AE尤其是抗NMDAR脑炎、正确对待抗体阴性的AE在临床工作中具有重要意义。
抗NMDAR脑炎是最常见的AE,起病年龄跨度较大,从婴儿到老年人均可发病,其中儿童起病的抗NMDAR脑炎约占40%[9,10]。2010年一项多中心研究发现,在所有脑炎中抗NMDAR脑炎占4%,在免疫介导的中枢神经系统炎症中排在第2位,仅次于急性播散性脑脊髓炎[11]。抗NMDAR脑炎发病率高,具有相对一致的临床表现和特异的实验室检查,早期诊断、早期应用免疫治疗具有重要意义。
抗NMDAR脑炎多呈急性或亚急性起病,一般在2周至数周内达高峰,可有发热、头痛、咽痛、呕吐等前驱症状。按照其病程发展顺序将其分为5期:前驱期、精神症状期、不随意运动期、无反应期及恢复期,各期之间无严格分界[9,12,13,14]。2016年Graus等[15]及陈向军和邓波[16]将抗NMDAR脑炎的症状归结为6项核心症状:(1)精神行为异常或者认知功能障碍(如记忆下降);(2)言语功能障碍(连续的不能被打断的强制性语言、构音障碍、语言减少等);(3)癫痫发作;(4)运动障碍/不自主运动;(5)意识水平下降;(6)自主神经功能障碍或者中枢性低通气。正确识别分期及其核心症状是正确诊断的基础。
精神行为异常是抗NMDAR脑炎最常见的临床表现,也常是首发症状,但表现多样,缺乏特异性。2018年Warren等[17]回顾了2018年1月前PubMed及EMBASE(Excerpt Medica Database,荷兰医学文献数据库)收录的全部抗NMDAR脑炎病例,总结了其中所涉及的精神行为异常症状,包括激越/攻击性行为、怪异行为、自残、冲动、性欲亢进、病理性苦笑、妄想(偏执妄想、夸大妄想等)、幻听、幻视、躁狂、抑郁、淡漠、焦虑、强迫障碍、紧张症等。儿童尤其婴幼儿起病的抗NMDAR脑炎因无法准确表达自己的症状,常表现为一些非特异性症状,如兴奋、尖叫、难以安抚的哭闹、自残(咬伤自己)或者伤人行为,部分患儿可表现为孤独症样行为。仅出现精神行为改变时难以引起监护人,甚至接诊医师的重视,往往被误诊或漏诊,多数出现明确神经系统受累的症状,如癫痫发作、意识障碍时才引起重视[10,13,18]。
癫痫发作是抗NMDAR脑炎的另一常见症状,是儿童就诊的重要原因,抗NMDAR脑炎出现癫痫发作的比例为57%~82%,癫痫发作表现多样,以局灶性发作最为常见,严重者可出现惊厥持续状态。但一般无肌阵挛发作、失神发作、失张力发作、肌阵挛-失张力发作等"全面性发作"的表现。因为是免疫机制的参与,常规抗癫痫药物效果欠佳,需要给予免疫治疗[19]。
锥体外系症状是抗NMDAR脑炎常见的临床症状,约75%成年患者,95%的儿童患者会出现锥体外系症状,以口咽面部运动障碍最常见,如舔唇、咀嚼动作、做鬼脸等,因异常的口咽部动作可导致口腔黏膜的严重损伤,甚至因严重的咀嚼动作导致牙齿脱落。除此之外舞蹈症、手足徐动、肌张力不全、角弓反张、震颤、投掷样动作、眼球的异常运动等也可在临床中发现[7]。
对应着抗NMDAR分期的无反应期,随着病情的进展,患者会出现意识水平下降,对刺激反应减弱,亦可与紧张、焦虑状态交替出现,患者一般处于一种"三不状态",表现为"不吃、不动、不言语",同时伴大量流涎。
心动过速/心动过缓、中枢性通气功能障碍、多涎、血压异常、尿便障碍、性功能障碍等,在儿童中上述症状亦有报道但出现的比例明显低于成人[14,20]。
精神行为异常、癫痫发作及运动障碍/不自主运动是抗NMDAR脑炎最常见的首发症状,但其发生率与起病年龄有一定的相关性,成人患者65%以精神行为异常起病,而12岁以下儿童50%以癫痫发作或运动障碍/不随意运动起病,青少年则介于其中[7]。
当多个症状同时存在时临床上易考虑到抗NMDAR脑炎的可能,但当仅出现其中1个症状或1个症状为突出表现时容易被忽视。一项研究回顾性分析111例成年患者,其中65例(59%)以精神症状起病,包括视幻觉或听幻觉(26例)、精神分裂症样表现(15例)、抑郁(15例)、躁狂(5例)及贪吃(4例),接近50%的患者(45例,41%)初始就诊于精神科[21] 。文献报道既往无精神障碍病史的患者,突然出现复杂的精神症状、抗精神药物效果欠佳,要考虑此病的可能性[19]。亦有文献报道无精神障碍史的年轻女性患者急骤出现精神症状,有意识障碍或可疑意识障碍,特别是有紧张症时,需要行脑电图、头颅磁共振成像(MRI)检查与抗NMDAR脑炎相鉴别[22]。虽然在儿童尚缺乏相应的研究,但在临床中碰到急性起病、病因未明、常规治疗效果欠佳的患者要考虑到此病的可能性。除此之外,临床上也可遇到表现为单一非抗NMDAR脑炎常见症状的患者,如共济失调、脊髓炎[23,24]等,虽然均为成人病例,但也要引起儿科医师的重视。
压力正常或者升高,脑脊液白细胞数轻度升高或正常,以单核细胞为主。脑脊液蛋正常或轻度升高,寡克隆区带可呈阳性,脑脊液抗NMDAR抗体阳性是确诊抗NMDAR脑炎的必要条件。
为规范诊断及早治疗,国内外专家学者提出了抗NMDAR脑炎的确诊标准和拟诊标准(表1、表2)。拟诊标准的提出为临床上早期给予免疫治疗提供了重要的依据。
抗NMDAR脑炎的确诊标准(满足以下3项标准) | |
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临床表型 | 6项核心症状的1项或多项 |
辅助检查 | 抗NMDAR抗体阳性:以脑脊液采用基于细胞底物的实验(cell based assay,CBA)法测定的抗体阳性为准 |
合理地排除其他疾病 |
注:NMDAR:N-甲基-D-天门冬氨酸受体 NMDAR:N-methyl-D-aspartate receptor
抗NMDAR脑炎拟诊标准(满足以下3项标准) | |
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临床表型 | 急性或亚急性起病(病程<3个月)至少具有6项核心症状的4项 |
辅助检查 | 具有以下至少1项阳性发现:(1)脑脊液:细胞数增多(>5×106/L)或脑脊液寡克隆区带阳性;(2)脑电图:慢波增多(局灶或弥散性慢波)或节律异常,癫痫样放电或异常δ刷 |
合理地排除其他疾病 |
注:NMDAR:N-甲基-D-天门冬氨酸受体;若发现卵巢畸胎瘤,满足核心症状中的3项即可 NMDAR:N-methyl-D-aspartate receptor;if ova-rian teratoma is found,three of the core symptoms can be met
AE是中枢神经系统自身免疫性疾病,与AE相关的抗体包括抗细胞内抗原抗体及抗细胞膜抗原抗体[3,29,30]。如前所述在儿童最常见的是抗NMDAR脑炎,其他如抗谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体、抗LGI1抗体及抗CASPR2抗体阳性的相关脑炎均有报道,但病例数均较少[31,32,33]。
在临床工作中,对急性或亚急性起病,以精神行为异常、认知功能障碍、运动障碍、癫痫发作为主要表现患者,考虑到AE的可能性。自身抗体(+)有助于诊断,但是很多患者通过目前的检查手段尚不能监测到相应抗体。过分依靠自身抗体检测常导致诊断及治疗的延误。2016年Graus等[15]针对这一情况提出AE的诊断标准,其诊断可分为3级:可能(possible)、拟诊(probable)和确诊(definite),前二者不依赖于自身抗体检测结果。可能AE的诊断标准(表3)的提出,为无条件做自身抗体检查、检查阴性及等待结果的患者提供了诊断及治疗的意见,早期给予免疫治疗对于这些患者的恢复具有重要意义,虽然此标准尚不完全适合儿童AE,但对于其诊断具有重要的指导意义。
可能诊断为自身免疫性脑炎的诊断标准(满足以下3项标准) | |
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临床表型 | 急性或亚急性起病(病程在3个月内快速进展),表现为精神行为异常、意识障碍、近事记忆障碍或癫痫发作 |
辅助检查 | 具有以下至少1个阳性发现:(1)脑脊液:白细胞增多(>5×106/L),或脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症,或脑脊液寡克隆区带阳性;(2)头颅磁共振成像:呈脑炎改变,多累及边缘系统(一侧或双侧T2或FLAIR异常信号),或符合脱髓鞘或炎症改变累及其他区域的T2或FLAIR异常信号;(3)脑电图:局灶性癫痫或者癫痫样放电,或弥散性、多灶性慢波节律 |
合理地排除其他疾病 |
注:FLAIR:液体衰减反转恢复 FLAIR:fluid attented inversion recovery
目前AE尤其是抗NMDAR脑炎已被广大儿童神经科医师所知晓,但在病程早期或临床表现不典型的病例,做出正确的诊断仍较为困难。临床医师要熟知AE尤其是抗NMDAR脑炎的症状,保持高度的警惕性。对临床上可疑的患者,应及时行脑电图、头颅MRI及脑脊液检查,以明确诊断、指导治疗。同时不应过度依赖抗体的结果,对于临床高度怀疑但抗体阴性的患者,在条件允许的情况下应早期给予免疫治疗。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突