自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)是儿童非感染性脑炎的最常见原因之一。广义的AE是由自身免疫机制介导的脑炎总称；然而，一般情况下AE特指抗神经抗体相关脑炎，可根据针对细胞内抗原(突触的内部、细胞质或核蛋白)、细胞外突触蛋白和细胞表面抗原的抗体分为不同亚型^[1]。AE可由肿瘤、感染触发，也可能是隐源性的，一般表现为急性或亚急性病程，常有多种临床表现，包括精神行为异常、意识水平下降、运动障碍、自主神经紊乱和癫痫发作等。手术治疗是合并肿瘤患者的重要方案，但儿童AE中合并肿瘤的比例明显低于成人。因此，免疫治疗是儿童AE最重要的治疗手段，但AE患者对免疫治疗反应性、严重程度和复发情况均有明显异质性，需提供个体化治疗方案。早期应用免疫疗法可明确改善AE患者预后，除此之外，意识状态、是否入住重症监护室(ICU)也是影响预后的直接相关因素。现总结目前AE的免疫治疗的方案及预后影响因素，以期对临床医师进行AE治疗决策及预后评估提供指导。

AE的免疫治疗范围广泛(表1^[2])，目前急性期治疗包括一线治疗、二线治疗，当二线治疗效果欠佳时，可尝试替代治疗。在维持治疗阶段，为减少激素用量，可采用抗淋巴细胞增殖的免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯。以下分别介绍急性期治疗方案的主要药物作用机制及治疗期间注意事项。

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表1

自身免疫性脑炎的常见免疫治疗方案

Table 1

Common immunotherapy for autoimmune encephalitis

表1

自身免疫性脑炎的常见免疫治疗方案

Table 1

Common immunotherapy for autoimmune encephalitis

治疗药物		使用方法
一线免疫疗法
	甲泼尼龙	15～30 mg/(kg·d)(最大1 g/d)，连续3～5 d
	IVIG	400 mg/(kg·d)，连续5 d
	PLEX/免疫吸附	隔日1次，连续5～7次
二线免疫疗法
	利妥昔单抗	375 mg/m2，每周1次，连续使用4周
	环磷酰胺	750 mg/m2，每月1次，连续使用3～6个月
替代免疫疗法
	托珠单抗	初始4 mg/kg，随后可每月使用8 mg/kg
	硼替佐米	1.3 mg/m2，每周2次，连续2周后停10 d，3周为1个疗程
	白细胞介素2	150 w iu/d，4次皮下注射，期间间隔3周
维持期治疗
	硫唑嘌呤	初始1.0～1.5 mg/(kg·d)，目标2～3 mg/(kg·d)
	霉酚酸酯	初始600 mg/(m2·d)，目标1 200 mg/(m2·d)(最大2 g/d)

注：IVIG：静脉滴注免疫球蛋白；PLEX：血浆置换　IVIG：intravenous immunoglobulin；PLEX：plasma exchange

一线治疗主要包括以皮质类固醇为代表的广谱免疫抑制剂、以自身抗体和其他免疫介质为靶标的人免疫球蛋白(IVIG)和血浆置换(PLEX)/免疫吸附疗法。(1)皮质类固醇通常为首选一线治疗。作用机制广泛，包括可抑制包括所有细胞因子在内的多种促炎基因的转录，增强抗炎蛋白的合成，降低血脑屏障通透性。但皮质类固醇对T淋巴细胞的抑制作用明显强于B淋巴细胞，因此联合其他靶向自身抗体及B淋巴细胞的免疫疗法可以增强疗效。使用过程中应注意监测药物不良反应，常见包括糖脂代谢异常、骨质疏松、电解质紊乱、感染风险上升等，此外其还可能诱发或加重与AE相关的精神行为异常，需注意甄别。(2) IVIG在儿科较成人神经科使用更为广泛，一般多与皮质类固醇合用，如患者不能耐受皮质类固醇不良反应或存在谷氨酸脱羧酶抗体(GAD65抗体)时也可单用作为首选治疗。作用机制包括中和自身抗体，从而阻断免疫球蛋白G Fc段受体(FcγR)激活和抑制性免疫球蛋白G受体(FcγRIIB)上调，抑制补体，抑制细胞因子和白细胞迁移，加速IgG分解。与皮质类固醇相比，不良反应相对少见并轻微，需注意选择性IgA缺乏症患者使用存在过敏反应的风险。(3)PLEX/免疫吸附治疗可通过去除血浆中的自身抗体和其他炎性介质；改变淋巴细胞数量及其分布；增加产生抗体的细胞的增殖，从而增加这些细胞对免疫抑制剂的敏感性，与皮质类固醇产生协同治疗效应。在抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)脑炎中的研究显示，早期开展PLEX联合皮质类固醇治疗时，预后更好。PLEX一般在幼儿、自主神经不稳定患者或合作不佳的患者不易进行，刚使用IVIG的患者不宜立即使用PLEX；并且理论上来说，PLEX无法清除鞘内合成的自身免疫性抗体。与PLEX相比，免疫吸附可更有针对性地去除抗体，并且避免了PLEX的缺点(如感染、过敏反应的风险、降低凝血因子水平等)。

二线治疗主要包括以B淋巴细胞和短暂浆细胞为靶标的利妥昔单抗(rituximab)和抗淋巴细胞增殖的免疫抑制剂环磷酰胺。(1)利妥昔单抗是针对CD₂₀的部分人源化单克隆抗体，目前是自身免疫性脑炎的二线治疗方案，有部分学者认为早期使用利妥昔单抗与更好的预后相关，建议可将其纳入AE的一线治疗。作用机制是通过抗体介导的细胞毒性，补体激活和凋亡诱导作用，耗竭幼稚B细胞和记忆B细胞。但利妥昔单抗不能通过血脑屏障、也不能清除骨髓和鞘内的长寿浆细胞(半衰期> 6个月)，这可能使其在难治和复发性AE患者中的使用受限。其在AE治疗中具有显著的疗效和安全性，需注意的是增加了慢性病毒感染(如乙型肝炎)、潜伏结核杆菌再激活的风险，在开始治疗之前应考虑进行相关筛查。(2)环磷酰胺可直接抑制细胞增殖，从而影响B淋巴细胞和T淋巴细胞。虽然较利妥昔单抗价格低廉，但可能有潜在严重不良反应，如骨髓抑制、生殖毒性、出血性膀胱炎及恶性肿瘤风险增加等，因此较少选用。

目前替代治疗包括以特定细胞因子为靶标的托珠单抗[Tocilizumab，抗白细胞介素(IL)-6受体]和重组人IL-2及蛋白酶抑制剂硼替佐米。(1)托珠单抗是靶向IL-6受体的单克隆抗体。IL-6诱导B淋巴细胞增殖和分化为产生抗体的细胞，促进CD8^＋细胞毒性T淋巴细胞的分化，诱导幼稚的CD4^＋辅助T淋巴细胞分化为产生IL-17的辅助性T淋巴细胞，并抑制这些细胞的分化，这些都有助于自身免疫组织损伤。托珠单抗抑制IL-6与其受体结合，从而导致IL-6介导的炎症级联反应被阻断。观察性研究表明，在对利妥昔单抗反应不充分的患者中，托珠单抗可能改善AE的临床症状^[3]，但必须通过更复杂的设计和更大的样本进行进一步的研究来证实这些结果。托珠单抗可增加感染的风险，尤其是部分感染患者因IL-6受体信号通路抑制可不出现发热及C反应蛋白(CRP)不增高，临床要注意甄别。其他不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少症、转氨酶异常和高脂血症，在治疗过程中需注意监测。(2)低剂量的IL-2给药可选择性地作用于调节性T淋巴细胞，而不会促进效应T淋巴细胞应答，从而被认为是用于与调节性T淋巴细胞功能不全自身免疫性和炎性病症有前景的新的治疗选择。Lim等^[4]评估了10例难治性AE患者低剂量IL-2治疗的可行性，4例抗NMDAR脑炎患者均对该疗法有反应，6例抗体阴性的AE患者中2例表现出癫痫发作减少，在2例患者中观察到严重的不良反应(中性粒细胞计数减少和肠梗阻)，但并未因此停药。常见不良反应为嗜酸性粒细胞计数升高(10例患者中有8例)，但可自发缓解。这些结果值得进一步试验以阐明低剂量IL-2治疗在AE中的疗效。(3)硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，也属于抗增殖药物，对减少浆细胞特别有效，特别是能抑制长效B淋巴细胞。已有部分病例报道其在重度难治性抗NMDAR脑炎中有一定临床疗效^[5]，并且安全可耐受，是值得尝试的新的治疗方案。

AE中建议早期积极治疗，一旦满足可能的AE诊断标准，应立即启动一线免疫治疗^[6]。一线治疗后仍有超过50%的AE患者对治疗反应欠佳，建议早期(一线治疗后14～28 d)接受二线治疗。观察性研究表明，早期开展二线治疗与更好的预后、更低的复发率相关^[7]。20%～50%的患者对二线治疗反应不佳，此时可选择重复一线治疗或尝试替代治疗方案，但目前替代治疗方案的有效性及安全性尚未完全确认，仍需进一步研究。

鉴于AE仍有不低于10%～20%的复发率，建议给予维持免疫治疗，维持治疗的时间尚无明确定论，一般在6个月至数年。对于未完全恢复的患者，可使用口服皮质类固醇，考虑到激素的不良反应，可联合使用抗淋巴细胞增殖药物以减少激素用量；对利妥昔单抗治疗反应良好的患者，维持期也可以考虑按固定的6个月间隔或根据循环B淋巴细胞数间歇性给予利妥昔单抗治疗。

目前研究显示，延迟开展/未开展免疫治疗是影响预后的重要因素。主要包括(1)与复发率增高相关：Titulaer等^[8]研究显示，抗NMDAR脑炎患者首次发作期间接受免疫治疗的患者在随访的前2年内复发率减少；在22例抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)脑炎中的观察也发现，未开展免疫治疗或未采用二线治疗的患者复发率较高^[9]。(2)与更差的结局评分相关：研究人员在103例抗电压门控钾通道(VGKC)脑炎患者中观察到，免疫治疗的延迟与较差的认知能力显著相关^[10]。Lee等^[11]研究发现AE中，积极开展二线治疗可改善患者的改良Rankin量表(MRS)评分。(3)与一线治疗失败相关：在577例抗NMDAR脑炎患者中回顾性研究发现，是否及时开展免疫治疗和一线治疗的失败率明确相关^[8]。然而，已有研究显示是否及时接受免疫治疗和AE患者病死率似乎无关。

AE不同亚型间预后差别较大，总体来说，靶向细胞表面抗原的AE患者预后明显优于靶向细胞内抗原的经典副肿瘤综合征患者。如抗NMDAR脑炎、VGKC脑炎、抗γ-氨基丁酸B型受体脑炎中平均分别有72.6%、83.7%、67.4%的患者有积极预后，而与细胞内抗体相关的AE患者中仅平均45.6%达到了良好的临床效果^[12]。

Balu等^[13]建立了预测抗NMDAR脑炎患者诊断1年功能状态评分体系(NEOS)，提出5项独立预测因素(每项记1分)：入院住ICU病房，免疫治疗延迟> 4周，起病4周内临床改善不明显，头部磁共振成像(MRI)异常及脑脊液(CSF)白细胞计数> 20×10⁶个/L；早期NEOS评分高(4～5分)对1年后较差MRS评分有一定预测作用。然而，也有学者指出MRI异常及CSF异常未显示出预测预后的价值，意识状态、是否入住ICU是影响预后的直接相关因素^[12]。此外，在120例AE患者中的研究显示自主神经功能障碍可能和出院时较差的MRS评分相关^[14]，但能否将其作为AE患者预后的预测因素尚无定论。年龄、性别、癫痫持续状态等指标按目前研究结果并未显示具有预测预后的价值。

AE是当今神经病学中备受关注及进展最快的领域之一，现有研究显示早期积极开展免疫治疗预示更少的复发及更好的功能评分，因此提高对本病的认识和警惕，早期诊断，尽快治疗是改善患儿预后的关键。充分了解各种免疫疗法的机制、方案及使用时注意事项，有助于对患者提供个体化治疗方案。随着对AE的治疗及各种免疫抑制剂的疗效的经验不断丰富及对此病发病机制的认识的深入，有望未来发现更多的治疗选择。