儿童肥胖问题是当今世界最常见的公共卫生问题之一，严重影响儿童健康。近年来儿童普遍暴露于低剂量抗生素中，抗生素问题引起国际关注。国内外研究表明儿童生命早期抗生素暴露与儿童时期肥胖风险有关，但其具体机制尚未完全明确，主要可能与抗生素导致婴幼儿肠道正常菌群定植变化，破坏早期肠道微生物群，从而增加儿童肥胖的风险，但需要进一步的研究来确认该因果机制。
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肥胖是一种由多种因素导致的疾病，严重威胁人类健康，已成为21世纪世界公共卫生所面临的重大挑战[1]。儿童肥胖问题日趋严重，发生率逐年攀升，美国儿童和青少年肥胖的患病率约为17%，而且还在持续增长[2]。儿童期肥胖不仅会对当前的生长发育造成严重影响，也会增加成年后肥胖相关慢性疾病的发病风险。儿童肥胖持续到成年期，可造成心脑血管疾病、糖尿病、癌症、脂肪肝、退行性关节炎等慢性疾病[3]。近年来，我国儿童的超重和肥胖率每年不断攀升。1985年至2014年，我国7岁以上学龄儿童超重率由2.1%增至12.2%，肥胖率由0.5%增至7.3%[4]。儿童肥胖及超重现象的发生有明显增高趋势，严重影响儿童健康成长。国际科学界多年关注人群(尤其是学龄前儿童)抗生素暴露问题，并注意到婴儿期抗生素使用与儿童时期肥胖风险有关。近年来研究发现，生命早期抗生素的暴露可能会增加儿童肥胖的风险[5,6,7]。但也有部分研究认为抗生素导致儿童肥胖风险的结论还为时过早，并不能排除其他饮食结构导致肥胖的因素[8,9]。为了解抗生素的暴露与使用现况，探讨生命早期抗生素暴露是否与儿童肥胖存在相关性及其潜在机制，为预防儿童肥胖提供新的方向，现就生命早期抗生素暴露与儿童肥胖和超重相关性作一综述。
抗生素是由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)或高等动植物在生长发育过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物，其能够杀死细菌或抑制细菌生长，可用于预防和治疗细菌性感染等。
中国是世界上最大的抗生素生产和消费国之一。2011年10月18日中国卫生部表示，在中国抗生素的使用率达到70%，是欧美国家的2倍，但真正需要使用的不到20%，预防性使用抗生素是典型的滥用抗生素。
2000年美国抗生素使用总量约为16 200吨，70%左右用于水产养殖业。澳大利亚每年使用的抗生素中有56%用于饲料添加剂，有36%用于人类疾病防治，另8%用于兽药，即"兽用抗生素"，它们被称为水产养殖和农业的生长促进剂。2015年6月中科院广州地球化学研究所应光国课题组公布了中国第1份抗生素使用量和排放量清单，显示2013年我国使用抗生素16.2万吨，52%为兽用抗生素[10]。绝大部分抗生素以原形排出体外，之后进入水体和土壤中，最终又通过食物再回到人体。中国每年超过5万吨抗生素被排放进入水土环境中。
人或动物往往不能将服用的抗生素完全吸收，导致大量的抗生素以代谢物甚至原态排入并持续存在于环境中造成污染，抗生素现已被认为是一类新的环境污染物。目前，抗生素在水、土壤、动物、植物样品中被广泛检出。用于畜牧业的抗生素残留物可直接通过粪肥进入环境，动物粪便中也检测到含量较高的抗生素(1.57～6.29 mg/kg)。抗生素同样也可进入农田土壤系统，抗生素污染土壤，果蔬吸收积累抗生素，进而通过食物链威胁人类健康。
对儿童尿中抗生素进行生物检测后发现，我国儿童普遍暴露于低剂量抗生素中[11]。2017年香港地区调查饮用水、牛奶、生熟食品和学龄前儿童尿液中的兽用抗生素，发现77.4%的儿童尿液中可检测到不应存在的兽用抗生素[12]。同样上海市儿童尿液中也发现了18种抗生素残留，总检出率为56%[13]。近年来，食品中抗生素残留对健康的影响越来越受到关注，低浓度抗生素暴露也可对人体产生各种有害作用[14]。
实际上，多种抗生素接触途径使儿童总是面临抗生素暴露的风险，目前儿童广泛接触由膳食摄入的低剂量水平抗生素，可能对儿童健康产生危害。目前抗生素暴露不仅是临床抗生素滥用的问题，环境与食品也是儿童抗生素的重要暴露源。兽用抗生素残留不同于临床用抗生素大剂量、短期暴露的特点，低剂量、持续暴露是食源性污染有别于临床用药的特征，也正是因为低剂量抗生素的持续暴露间接影响健康，对儿童的影响极大，生命体早期抗生素的暴露将会造成个体发育不可逆的影响。
英国[5]、丹麦[6]和荷兰[7]的3项基于人群的前瞻性队列研究发现，生命最初6个月内抗生素暴露与体质量增加、超重或肥胖显著相关。一项超过160 000名美国儿童的纵向分析表明，抗生素的使用对3～15岁的体质量指数(BMI)轨迹具有累积和持续影响——婴儿期以后的抗生素使用可能会使整个儿童期的体质量增加，同时抗生素会随着时间的推移改变儿童生长轨迹，肥胖是敏感发育时期选择性环境暴露的结果[15]。美国宾夕法尼亚州招募了8 793对母子进行回顾性队列研究[16]，对产前和儿童时期抗生素使用与3岁时的BMI是否独立相关进行分析，研究发现生命早期抗生素使用频率越高、时间越长，3岁时儿童BMI也越高；儿童早期使用抗生素与儿童体质量的增加具有相关性。Block等[17]于收集了2009年至2016年35家参与国家以患者为中心的临床研究网络的医疗机构的卫生保健数据，对出生24个月内抗生素使用情况与BMI、48～<72个月(5岁)的超重或肥胖患病率的关联进行评估，发现儿童<24个月时的抗生素使用与5岁时的超重存在相关性。Ville等[11]研究发现生命前6个月暴露于抗生素的婴儿2岁时肥胖的风险显著增加(P<0.01)；Bailey等[18]研究表明早期暴露于抗生素会增加超重和肥胖的风险；Wang等[19]一项横断面研究显示，儿童肥胖与抗生素暴露有关，尤其是通过食物和饮水途径摄入的兽用抗生素与儿童肥胖有明显相关性。Dawson-Hahn和Rhee[20]研究发现儿童72个月时BMI越高，成年后超重的风险就越高，抗生素暴露和体质量之间的剂量反应效应支持抗生素暴露会导致儿童肥胖的观点。最近的一项荟萃分析通过对纳入至少671 681名参与者的19项研究进行分析后发现，生命早期抗生素与儿童体质量增加和肥胖显著相关(OR＝1.05，95%CI：1.04～1.06)，即生命早期抗生素暴露显著增加了儿童肥胖的风险[21]。
Gerber等[8]使用生长轨迹模型对近40 000名儿童的单胎出生队列进行早期抗生素暴露与体质量增加的关联评估后发现，婴儿期(前6个月)的抗生素暴露与8岁时的体质量增加无显著相关性(P＝ 0.07)。Edmonson和Eickhoff[9]对607名儿童进行了为期2年的随机临床试验，发现早期暴露于抗生素与超重和肥胖无关(P>0.1)。他们认为早期使用抗生素是否会导致儿童体质量超重或肥胖仍值得商榷，因为现有证据仅限于观察性研究，而回顾性研究仅仅评估了偶然抗生素的生长效应，所以仍需进一步观察与研究。
尽管有流行病学证据表明早期抗生素暴露可能与体质量增加、肥胖和肥胖风险增加有关，但对于这种影响程度大小及其潜在机制等问题，大家仍知之甚少。
目前认为，肠道微生物群在抗生素和肥胖关联中起关键作用。生命早期是代谢发育的关键期，该时期微生物群被破坏会引发一系列持续影响。Cox等[22]在小鼠的实验研究中已经证明，持续接触低剂量抗生素会导致小鼠体内脂肪含量显著增加，尤其是生命早期接触即宫内暴露时期，体内脂肪含量的增加更为明显；与此同时他们还将抗生素处理过的小鼠肠道内的微生物菌属移植到无菌且无抗生素处理的小鼠肠道内后，发现小鼠体内脂肪含量增加，表明抗生素诱导的微生物改变与菌群宿主代谢向肥胖状态改变之间的直接因果关系。抗生素会破坏肠道细菌或肠道微生物组的自然平衡。微生物组对人体的新陈代谢和食物的消化有重要影响，目前认为微生物群紊乱可能会导致体质量发生变化，低剂量抗生素长期暴露会破坏早期肠道微生物群，从而增加儿童肥胖的风险[23]，但需要进一步的研究来确认该因果机制。
婴儿期是肠道微生物群形成和发展的关键阶段，婴儿期肠道微生物群的改变可持续到晚年，这使得婴儿较学龄儿童或成熟肠道微生物群的成年人更易受到抗生素暴露的影响。肠道微生物群将不可消化的复合碳水化合物发酵成短链脂肪酸，使其被宿主结肠细胞用作能源。短链脂肪酸和其他微生物代谢产物也可影响肠源性肽的分泌，从而调节肠道运动、营养吸收、饱腹感与能量稳态。最后，肠道微生物群的干扰会影响肠道的完整性和功能，导致脂多糖转移到血液中并引发低度炎症，这是肥胖和其他代谢紊乱的特征[24]。
早期抗生素长时间低剂量暴露会导致婴幼儿肠道微生态紊乱，生命早期对正常肠道微生物群的破坏可能会促成"致肥胖"微生物群；抗生素暴露也可能改变与碳水化合物和细胞运动相关的基因，使葡萄糖代谢相关基因表达减少，脂肪酸代谢和脂质合成基因表达增加，改变肠道微生物的多样性从而引起新陈代谢改变，导致儿童期肥胖的发展。Bokulich等[25]对43例美国婴儿在出生后前2年的肠道微生物群发展情况进行分析发现，前12个月抗生素暴露会导致微生物群延迟成熟。肠道内细菌早期会抵抗抗生素的抗菌作用，但后期它们整体能量代谢状况及运输能力减弱，新陈代谢活动低下，脂肪含量增加从而导致肥胖。短期抗生素治疗后肠道微生物可以迅速恢复，但是反复低剂量暴露会对机体产生长远影响，食物和环境中摄入的抗生素危害更加巨大。
Nature上发表的一篇文章使用动物模型研究抗生素与微生物群及肥胖症的关系，使小鼠在断奶时暴露于饮用水中的亚治疗性抗生素中，抗生素暴露水平处于美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于农业抗生素治疗的中等剂量范围内，暴露7周后，X射线扫描测定显示抗生素暴露小鼠的总脂肪量明显高于对照组。抗生素不影响小鼠肠道的总体微生物数量，而是改变了肠道微生物群的组成，并导致参与短链脂肪酸代谢的基因表达的变化及脂质和胆固醇的肝代谢、结肠短链脂肪酸水平的增加。实验还发现，暴露终止后，亚治疗性抗生素暴露诱导的微生物群移位虽然得到了解决，但代谢表型仍然存在并持续作用于身体，表明即使当微生物群似乎从扰动中恢复时，早期微生物群的破坏也会对肥胖风险产生长期影响[26]。综上，早期抗生素暴露可改变肠道微生物群，影响宿主代谢，对体质量增加和肥胖产生持久影响。
抗生素在治疗疾病、改善人类健康方面的关键作用毋庸置疑，但它们也带来了一系列的问题。一些兽用抗生素已经广泛出现在儿童体内，对儿童的影响与危害不言而喻。在早期发育的关键时期接触抗生素可能会影响体质量增加和肥胖的发生，生命早期抗生素的暴露可能会引起肠道菌群失调，从而增加儿童肥胖的风险，这一发现应引起足够的重视。低剂量长期抗生素暴露所导致儿童肥胖的因果机制还需要进一步研究。儿童使用抗生素需谨慎的同时，也要持续关注食品来源的抗生素暴露，规范农牧渔业抗生素的使用。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
