对2017年1月南京医科大学附属儿童医院收治的1例因心脏扩大就诊后检测发现黏多糖贮积症Ⅰ型患儿诊疗经过及预后情况进行整理，结合在中国期刊全文数据库、万方数据库、PubMed等图书馆检索到的相关文献，分析并总结儿童黏多糖贮积症I型并心肌病的诊治原则及预后。患儿，4个月7 d，因"心脏扩大"就诊，临床特殊有毛发浓密，反复呼吸道感染后经抗炎、强心等处理，基因结果提示IDUA基因出现2个杂合变异，考虑为黏多糖贮积症I型并心肌病，随访至出生后11个月患儿干细胞移植后因感染死亡。黏多糖贮积症I型为罕见病，既往无特异性治疗手段。目前治疗方法包括造血干细胞移植、酶替代疗法及基因治疗等。但对于黏多糖贮积症Ⅰ型更重要的是早期识别，以改善该病预后。
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黏多糖贮积症Ⅰ型(MPS Ⅰ)是由于α-L-艾杜糖苷酶(IDUA)缺陷引起的一种常染色体隐性遗传的溶酶体储存障碍病[1]。其患病率为(0.69～3.80)/10万活产婴儿[2]。该疾病可不同程度地影响中枢神经、消化、心脏等系统等。近年来国外偶见MPS Ⅰ并心肌病的报道，国内尚未见报道。现对2017年南京医科大学附属儿童医院心脏内科收治的1例MPS Ⅰ并扩张型心肌病患儿的临床及遗传特征进行分析，以期提高临床医师对MPS Ⅰ合并心肌病的认识。
患儿，男，4个月7 d，因"咳嗽3 d，发现心脏扩大2 d"入院。患儿早产(35＋1周)顺产，出生体质量3.3 kg，混合喂养，出生时有"早产儿呼吸窘迫综合征、早产儿肺炎、早产儿颅内出血、先天性心脏病"等病史。患儿为第2胎第2产，G1P1出生1周因"早产儿呼吸窘迫综合征、心脏疾病(具体不详)"死亡。父母体健，否认遗传代谢性家族病史。
毛发浓密，面色稍苍，呈贫血貌，心前区无隆起，心音低钝，律齐，心界稍大，未闻及明显病理性杂音，肝右肋下3 cm，脾肋下1.5 cm，四肢肌力5级，肌张力正常，病理反射阴性。
血红蛋白：78 g/L。丙氨酸转氨酶：46.3 U/L，余心肌酶、电解质、血糖及凝血常规均正常。心电图：窦性心律，PR间期延长，左心室高电压，部分导联ST段改变。心脏B超发现左心室增大伴收缩功能减弱(扩张型心肌病？)、二尖瓣轻度关闭不全，左心室射血分数(LVEF)：49.9%，左心室缩短率(LVFS)：24.5%，近5个月后复查示二尖瓣前叶轻度脱垂伴关闭不全(中量反流)，心功能正常范围(LVEF：66.5%，LVFS：35.6%)。64排心脏大血管CT示：(1)左心房与左心室增大(扩张型心肌病？)；(2)头臂干及左颈总动脉共干；(3)双肺炎症。酶学分析提示IDUA缺乏。基因测序报告：IDUA基因出现2个杂合突变(来源于父母)，一个是c.1210G>T(p.Glu404，来源于母亲杂合突变)，另一个是c.1249_1275del(p.Thr417_His425de-l，来源于父亲杂合突变)。
4个月7 d起患儿反复因呼吸道感染入院，予抗感染治疗及地高辛、卡托普利、美托洛尔口服。后患儿转至外院行无关供者10/10脐血干细胞回输(41 g)，后予环孢素、赛可平抗排异。患儿移植＋4 d出现消化道出血，予肠外营养支持；移植＋13 d出现泛鲍曼不动杆菌感染，高频呼吸机机械通气；移植＋22 d其肺部感染仍未见改善，出现少尿。家属放弃治疗，患儿于治疗后宣布临床死亡。
在中国知网期刊全文数据库、万方电子期刊以"黏多糖贮积症I型"和"心肌病"为关键词检索，共检索到相关儿童病例中文文献0篇。在PubMed图书馆上以"MPS Ⅰ"和"Cardiomyopathy"为关键词检索，筛选后共检索到相关病例报道5篇[3,4,5,6,7]。对其临床特点、诊断治疗及患儿预后进行了概括分析，具体结果见表1。
黏多糖贮积症Ⅰ型合并心肌病的文献分析
Literature analysis of mucopolysaccharidosis type Ⅰ with cardiomyopathy
黏多糖贮积症Ⅰ型合并心肌病的文献分析
Literature analysis of mucopolysaccharidosis type Ⅰ with cardiomyopathy
| 作者 | 例数 | 一般资料 | 临床特点 | 基因分型 | 治疗 | 结局 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| van Den Broek等[3] | 1 | 10个月男童 | 特殊面容(宽鼻梁，扁平面和发育不良的低位耳朵) | W402X突变(1293G-A) | 酶替代疗法 | 13个月死于终末期心力衰竭 |
| Braunlin等[4] | 5 | 1例男童，4例女童，年龄为2.3～15.3岁 | 4例二尖瓣反流，3例微量二尖瓣关闭不全，1例轻度反流，2例主动脉瓣增厚 | 3例儿童：W402X/ L238Q、1例儿童：Q70X/Q70X、1例儿童：未知 | 酶替代疗法 | 7年期间均未发生死亡 |
| Yano等[5] | 1 | 42个月男童 | 顺产足月，出生后8个月确诊"扩张型心肌病"，2岁确诊"脑积水、角膜浑浊"，36个月诊断为C2-3颈椎半脱位和脊髓压迫 | 未做 | 酶替代疗法 | 42个月时，C2-3脊柱手术1 d后因急性心力衰竭伴室性心律失常死亡 |
| Leroux等[6] | 1 | 21 d男童 | 粗面部特征和牙龈肥大，伴轴性张力减退。4个月发现扩张型心肌病(左心室扩张27 mm) | W402X突变纯合子 | 5个月起采用酶替代治疗，11个月时行造血干细胞移植 | 15个月可在帮助下行走，后随访不详 |
| Hirth等[7] | 1 | 70 d男童 | 因"严重心力衰竭"住院，超声心动图检查示左心室严重扩张，左侧心脏瓣膜中度不足 | 未做 | 初以酶替代疗法，1个月行骨髓移植。2个月后停止酶替代疗法 | 酶替代疗法后，心功能逐步改善。移植后(26个月)患儿心功能接近正常，目前无服药 |
MPS Ⅰ是黏多糖降解溶酶体缺乏，导致不完全降解的黏多糖在细胞和组织中累积从而致病。主要临床表现包括：(1)颅面外貌异常；(2)肝、脾大，但一般不导致肝脾功能障碍；(3)进行性骨骼发育不良；(4)角膜混浊；(5)瓣叶进行性增厚和硬化导致的二尖瓣和主动脉瓣反流；(6)其他症状还包括听力丧失、脑积水及精神发育迟缓等。针对本例患儿的诊断思路，其首发"心脏扩大"，先行64排大血管CT排除冠状动脉起源异常。由于患儿肝肾功能、血糖及电解质等均正常，并不支持代谢性疾病诊断，心脏超声示左心室增大，当时考虑为原发性扩张型心肌病。但后追问病史发现家族史中有一胎因"心脏疾病"出生1周死亡，且患儿毛发浓密、肝脾大，警惕遗传代谢病，后经酶学分析及基因测序，诊断患儿为MPS Ⅰ并扩张型心肌病。回顾文献，发现MPS Ⅰ患者尸检的心血管检查结果显示，大约70%的瓣膜受累和约50%的动脉受累，包括冠状动脉狭窄[8]。值得注意的是，在部分MPS Ⅰ婴儿患者中，心肌病是最初出现的临床症状[9]。
该患儿经基因测序显示IDUA基因有2个杂合变异。一个是c.1210G>T，该变异是第9号外显子编码区发生的无义变异，导致蛋白质编码的提前终止。根据既往文献报道，此变异目前定义为致病变异。另一个是c.1249_1275del，该变异为IDUA基因第9号外显子编码区发生的框内缺失变异，该变异尚未被文献及数据报道，目前临床意义不明。
MPS Ⅰ的治疗包括酶替代疗法(ERT)、造血干细胞移植(HSCT)及基因治疗。其中ERT已被批准用于治疗MPS Ⅰ。有研究提示，早期ERT可能对18个月以下患有严重心肌病并MPS Ⅰ患儿的短期预后产生重大影响，同时病情不佳的患者在HSCT前受益于ERT[7]。但由于血脑屏障，ERT在神经病理学上的治疗有限。在报道的病例中，越来越多地使用ERT作为在移植前改善临床状态的辅助疗法。也有文献认为与单独使用HSCT的儿童相比，使用ERT和HSCT联合治疗的儿童每年的智商丢失率较低。近年来HSCT病死率在下降，存活率现已超过90%[10]。文献复习中发现患儿在接受其他手术后发生死亡的情况，这提示临床医师在压力干预之前，应考虑对MPS Ⅰ患者进行广泛的心脏储备功能评估。基因疗法国际上目前报道不多，需要进一步研究。本报道的患儿因为经济等各种因素未能接受ERT，仅接受了HSCT疗法。
综上所述，MPS Ⅰ是一种多系统疾病，大多数儿童在未接受治疗的前10年内死亡。临床医师进行体检时要小心谨慎，寻找可能的遗传原因。针对患有心肌病的婴儿，必须考虑MPS Ⅰ。只有及时识别MPS Ⅰ，同时在行HSCT治疗前，采用ERT改善心肌功能，或能改善患儿预后。
利益冲突 所有作者均声明无利益冲突
