对2例罕见的婴儿常染色体隐性遗传性多囊肾合并扩张型心肌病的临床资料及其家系遗传特征进行回顾性分析。2例患儿均为散发，分别为6个月、3个月男婴，均因"咳嗽后发现心影大"入院，心脏彩超均提示"左心室明显扩大，左心室收缩功能减低"，双肾超声提示"双肾明显增大"，其中病例1双肾B超可见多发性囊肿。基因检测发现2例患儿均携带PKHD1基因复合杂合突变。既往未见常染色体隐性遗传性多囊肾合并扩张型心肌病的病例报道，心肌病是否为PKHD1基因突变表型的一部分有待更多的病例研究及功能验证。
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多囊肾病(polycystic kidney disease，PKD)是一组以双肾形成多个进行性增大囊肿为主要特征的单基因疾病，常导致肾衰竭。根据遗传方式PKD主要分为常染色体显性遗传性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)和常染色体隐性遗传性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD)。ADPKD的发病率为1‰～2‰[1]，多于成年期发病，是由编码多囊蛋白-1的PKD1和编码多囊蛋白-2的PKD2基因突变引起，而ARPKD罕见，发病率只有约1/20 000[2]，多于新生儿期和婴儿期发病，PKHD1是其唯一致病基因[3]。近年来国内外偶见ADPKD患者合并心肌病的报道，但尚未发现ARPKD合并心肌病的报道。本研究对2018年4月及9月南京医科大学附属儿童医院收治的2例罕见婴儿ARPKD合并扩张型心肌病的临床和遗传特征进行分析，以期提高对PKD合并心肌病的认识。
病例1，男，6个月，因"咳嗽0.5个月余，发现心脏扩大2 d"入院。患儿系第2胎，第2产，足月剖宫产，产时羊水少，无缺氧窒息史，母孕期甲状腺激素高，孕期予口服优甲乐治疗。有一2岁姐姐，体健。否认家族性疾病史。入院体检：体温36.9 ℃，脉搏150次/min，呼吸45次/min，血压105/54 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，体质量8 kg。心前区未见隆起，心音略低，律齐，各瓣膜区未闻及明显杂音。肝右肋下3 cm，质地中等。
病例2，男，3个月，因"咳嗽伴气促，发现心影大5 d"入院。当地医院予吸氧、抗感染、强心等治疗3 d无好转，精神反应差，纳奶欠佳。患儿系第1胎，第1产，足月剖宫产，产时羊水少，无缺氧窒息史，母孕期体健。否认家族性疾病史。入院体检：体温37 ℃，脉搏167次/min，呼吸48次/min，血压101/68 mmHg，体质量7.4 kg。精神烦躁，呼吸促，口唇发绀，可见吸气三凹征。双肺呼吸音粗，可闻及少许细湿啰音。心前区未见隆起，心音低钝，律齐，各瓣膜区未闻及明显杂音。肝右肋下2.5 cm，质地中等。双下肢凹陷性水肿，股动脉搏动有力。
2例患儿入院查血常规、便常规、血生化、肌钙蛋白I 、肌红蛋白均无明显异常，B型钠尿肽明显升高(1 018 ng/L)。心脏彩超均提示：左心室扩大，运动减弱，左心室收缩功能减低；其中病例1左心室舒张末期内径(LVED) 50 mm，左心室射血分数(LVEF)31%，左心室短轴缩短率(LVFS)20%；病例2 LVED 33 mm，LVEF 46.5%，LVFS 21.2%。病例1患儿父母及姐姐均体健，腹部超声、心脏超声和心电图均未发现异常。
病例1入院后多次查尿沉渣提示：尿白细胞＋＋＋，白细胞计数70×106/L，遂行泌尿系统超声，发现左肾85 mm×37 mm，右肾86 mm×38 mm；肾内呈弥散混杂星点状强弱不均回声。病例2入院后行泌尿系统超声，发现左肾100 mm×51 mm，右肾98 mm×46 mm；肾内结构不清晰，实质增厚、回声增强，皮髓质分界不清，双肾集合系统异常分离为9～10 mm。
病例1入院后予抗感染，毛花苷丙、呋塞米和血管活性药改善心功能等治疗，患儿病情好转，1周后予口服地高辛、美托洛尔、卡托普利、螺内酯和氢氯噻嗪，好转出院。1个月后复诊肾功能正常，心脏超声提示左心室大小和心功能较前好转。目前已随访1年余，肾功能暂无异常，多次尿沉渣复查仍提示尿路感染，但无尿路刺激征，近期复查心脏彩超提示：左心室稍扩大(LVED 34 mm)，左心室收缩功能正常(LVEF 65.4%，LVFS 35.1%)。病例2入院后予美罗培南抗感染，毛花苷丙强心，磷酸肌酸钠、左卡尼汀营养心肌，呋塞米、螺内酯利尿，卡托普利降压，酚妥拉明、多巴酚丁胺维持循环等治疗，病情无明显改善，1周后病情突然加重转至儿科重症监护室，后患儿家长放弃治疗，自动出院后死亡。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：201805005-1)，患儿监护人均签署知情同意书。
利用外显子靶向捕获结合二代测序技术对先证者进行临床全外显子组测序分析，采用Sanger验证突变在患儿家系成员的分布情况。结果发现病例1携带PKHD1基因c.6091delG(p.A2031Lfs*2)和c.2507T>C(p.V836A)复合杂合突变，其中突变c.6091delG(p.A2031Lfs*2)来自父亲，患儿姐姐携带该变异；突变c.2507T>C(p.V836A)来自母亲，患儿姐姐未携带该变异。患儿还存在SCN5A基因c.656G>T(p.R219L)杂合突变，来自父亲，患儿姐姐携带该变异。病例2携带PKHD1基因c.8409C>A(p.C2803X)和c.2507T>C(p.V836A)复合杂合突变，分别来自母亲和父亲。2例患儿均未发现PKD1、PKD2和GANAB等基因突变。其中PAHD1基因突变c.6091delG(p.A2031Lfs*2)(图1)和c.8409C>8409C>A(p.C2803X)(图2)既往未见报道。
ARPKD是一种少见而严重的单基因遗传病，以各种不同程度的肾集合管扩张、肝胆管扩张和畸形及肝纤维化为主要特点。该病多发生于新生儿期和婴儿期，约50%的病例可于产前诊断，约30%的患儿因肺功能发育不全而死于围生期，幸存下来的患儿多在婴幼儿期因肾脏囊肿的占位性病变和严重的肾实质性纤维化而发展为终末期肾病。目前对其仍缺乏有效临床治疗方法，主要针对其并发症的治疗，控制远期并发症，延缓肝肾病变的进展。
PKHD1基因是已知的人类ARPKD的唯一致病基因，其位于染色体6p12.3－6p12.2，由67个外显子组成，编码1个由4 074个氨基酸组成的单次跨膜受体样蛋白，被称为纤囊素(FPC)。研究表明，PKHD1基因在成人肾脏和胰腺中表达，肝脏内表达水平低，小鼠胚胎研究发现，PKHD1在神经管、消化道、细支气管和血管系统中广泛表达[4]。当PKHD1基因发生突变会导致该蛋白结构或功能异常，从而影响肾脏集合系统及肝脏胆管系统发育及成熟。PKHD1基因突变也可累及肺，患儿可由于宫内羊水少而导致肺发育不良[5]，而本组2例患儿均有产时宫内羊水少。
既往有多个ADPKD合并心肌病的病例报道，包括合并扩张型心肌病[6]、心肌致密化不全[7]、肥厚性心肌病[8]、酒精性心肌病[9]等均有报道，且Kuo等[10]通过功能研究证实PKD2基因突变与扩张型心肌病的缓慢进展相关，因而他们认为PKD2基因应被列为扩张型心肌病的候选基因。但ARPKD合并心肌病的病例在国内外尚未见报道。目前尚未发现PKHD1基因突变与心肌病变的相关研究报道，研究表明PKHD1在血管系统可见表达，但PKHD1基因是否与心脏疾病发病相关还需进一步功能验证。
综上，本文首次报道了2例罕见的散发婴儿常ARPKD合并扩张型心肌病，经基因检测发现1例存在PKHD1基因复合杂合突变及SCN5A基因杂合突变，另一例存在PKHD1基因复合杂合突变。其中PKHD1基因突变p.A2031Lfs*2和p.C2803X既往均未见报道，丰富了PKHD1基因突变谱。PKHD1基因突变是否与心脏疾病发病相关，还需更多的临床病例及功能验证研究支持。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
