总结伴颈部淋巴结转移的神经母细胞瘤(NB)患儿的临床特征，分析生存状况，提高对此类患儿的认识。
回顾性分析2007年4月至2017年5月首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤病房确诊的伴颈部淋巴结转移的NB患儿。按照治疗时间，即2007年4月1日至2011年12月31日和2012年1月1日至2017年5月31日分为2个阶段，进行治疗效果和生存率分析，随访时间至2018年1月31日。
1．共225例伴有颈部淋巴结远处转移患儿(占NB住院患儿的为37.3%)，其中男125例(55.6%)，女100例(44.4%)；中位发病年龄37个月(2～147个月)，≤18个月27例(12.1%)。原发瘤灶位于腹膜后肾上腺区174例(77.3%)，位于后纵隔48例(21.3%)。原发于盆腔、椎管及胸廓各1例。仅伴颈部淋巴结转移(4N期)的患儿33例(14.7%)；同时伴骨髓转移139例(62.1%)、骨转移159例(71.0%)。高危组患儿208例(91.2%)，中低危组17例(7.5%)。2.共200例患儿于接受系统治疗和随访，随访时间为2～123个月，中位随访时间23个月。所有患儿预计3年无事件生存(EFS)率为52.0%，总生存(OS)率为56.4%。5年EFS为39.7%，OS为46.5%。2007年4月1日至2011年12月31日住院期间患儿3年EFS为49.6%，OS为54.4%；5年EFS为39.5%，OS为44.7%。2012年1月1日至2017年5月31日住院患儿，3年EFS为58.1%，OS为57.3%；5年EFS为48.7%，OS为46.8%。4N期NB患儿3年EFS为71.2%，OS为82.2%，5年EFS为61.5%，OS为76.7%。
颈部淋巴结是NB远处转移的常见部位，多数同时伴骨髓和骨骼转移。仅伴颈部淋巴结转移(4N期)患儿预后较好，但仍低于国外报道，可能与患儿就诊时病情较重，高危组患儿比例高等有关。
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神经母细胞瘤(NB)是儿童中最常见的颅外实体恶性肿瘤，具有原发部位隐匿、早期诊断困难、恶性程度高、发展迅速和早期转移等临床特点[1,2]。50%～60%发生远处转移的高危组患儿面临着肿瘤复发，有较高的病死率及较高的复发概率[3,4,5]。Ⅳ期NB患儿为肿瘤出现远处转移患儿，包括淋巴结、骨、骨髓、肝、皮肤或其他器官，其中颈部淋巴结转移为最常见的远处部位之一[6,7]。出现颈部淋巴结的远处转移的NB患儿有着怎样的临床特征，是否意味着远期预后不良目前尚无定论。本研究回顾性分析伴颈部淋巴结远处转移的NB患儿临床特征及生存率，为更好地评估预后，进一步指导临床治疗提供依据。
选择2007年4月1日至2017年5月31日首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤病房确诊的，且伴颈部淋巴结远处转移的NB患儿，对所有入组并在规律治疗的患儿进行随访。NB患儿的诊断标准、治疗方案和疗效判定标准均以首都医科大学附属北京儿童医院NB方案：BCH－2007－HR－NB为标准[该方案以美国儿童肿瘤协作组(COG)NB方案及欧洲协作组NB方案(INRG)为基础]。入院后完善影像学评估[B超、正电子发射计算机断层显像(PET－CT)等]，必要时完善颈部淋巴结活检检查，确认存在颈部淋巴结远处转移即为研究对象。共收治伴颈部淋巴结远处转移的NB患儿225例，占同期所有NB住院患儿的37.3%。其中200例患儿于首都医科大学附属北京儿童医院行规律治疗并随访，行总体生存(OS)率及无事件生存(EFS)率分析。并按照治疗时间即2007年4月1日至2011年12月31日和2012年1月1日至2017年5月31日分为2个阶段，进行治疗效果和生存率分析，对于仅伴颈部淋巴结转移的患儿(4N期)进行生存率分析。本研究已通过医院医学伦理委员会审批(批准文号：2018－2－2095)，家属均知情同意，并签署知情同意书。
按照解剖学定义，颈部淋巴结包括枕淋巴结、耳前及耳后淋巴结、颏下淋巴结、颌下淋巴结、颈前及颈后淋巴结、锁骨上窝淋巴结。颈部淋巴结转移的典型影像学表现有(1)超声可见淋巴结大、融合，有时可见钙化，内部结构杂乱，皮髓质分界不清，内部回声减低；(2)PET－CT：颈部淋巴结区见到氟代脱氧葡萄糖(FDG)代谢异常增高的淋巴结[8,9]。影像学方面需注意与原发于颈部的NB影像学进行区别。若颈部原发的NB，则超声提示颈部异常信号位于软组织内，非淋巴结区。瘤灶回声减低，内可见多发点状强回声，有时可见瘤灶包绕血管，结节内血流信号丰富，无皮髓质等淋巴结结构。而PET－CT提示FDG代谢异常增高为软组织密度病灶，而非淋巴结摄取FDG增高。本研究中影像学检查结合病理活检若1项阳性，即认为存在颈部淋巴结远处转移。
所有NB患儿在临床诊断和分期明确后，采用首都医科大学附属北京儿童医院NB方案根据危险性分组进分层治疗。以联合化疗、放疗、手术切除为主的综合治疗。其中中低危组为卡铂和依托泊苷组合的CBVP方案以及环磷酰胺、长春新碱和多柔比星组合的CADO方案，总疗程小于8次。高危组治疗包括强烈诱导化疗(环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱的CAV方案和顺铂＋依托泊苷的CVP方案交替)、手术切除/局部放射治疗原发肿瘤灶(部分患儿接受转移灶的放疗治疗)、自体外周血造血干细胞移植和13－顺式维A酸维持治疗，总疗程1.0～1.5年的多学科联合诊治方案。未行自体造血肝细胞移植的患儿，继续予托泊替康＋环磷酰胺方案及卡铂＋依托泊苷方案交替化疗2个疗程，之后进入维持阶段。
化疗间隔2个疗程复查原发及受累部位增强CT和B超。有骨髓侵犯者，复查骨髓常规；复查尿香草扁桃酸(VMA)、血神经元特异性烯醇化酶(NSE)和乳酸脱氢酶(LDH)；诊断初和维持治疗前间碘苄胍(MIBG)检查。停治疗的评估和随访包括体格检查、血清的肿瘤标志物检查、原发及转移部位的影像学检查和脏器功能检查及MIBG检查。第1年间隔3个月，第2－4年6个月1次。随访方式主要包括血液肿瘤专业门诊随诊、电话访谈等。随访时间截止至2018年1月31日。
应用SPSS 21.0统计学软件，一般资料采用定量资料的统计描述。采用Cox回归绘制生存曲线，所有规律治疗并随访的患儿从诊断到出现复发或进展时间计算EFS，同时从诊断到死亡时间计算OS。
225例患儿入组，占所有患儿的37.3%。其中高危组患儿占绝大多数。男125例，女100例，男女比例为1.25∶1。中位年龄37个月，多数患儿原发部位位于腹膜后。颈部淋巴结远处转移患儿大多合并其他部位转移(骨髓、骨骼及肝脏)。病初肿瘤负荷较高(表1)。
入组神经母细胞瘤患儿临床资料汇总
The clinical data of neuroblastoma patients in the research
入组神经母细胞瘤患儿临床资料汇总
The clinical data of neuroblastoma patients in the research
| 项目 | 范围 | 例数 | 百分比(%) |
|---|---|---|---|
| 年龄(月) | ≤18 | 27 | 12.1 |
| >18～60 | 157 | 70.1 | |
| >60～120 | 36 | 16.1 | |
| >120 | 4 | 1.8 | |
| 原发部位 | 腹膜后 | 173 | 77.2 |
| 纵隔 | 48 | 21.4 | |
| 其他 | 3 | 1.3 | |
| 其他转移部位 | 骨髓 | 139 | 62.1 |
| 骨骼 | 159 | 71.0 | |
| 肝脏 | 34 | 15.2 | |
| 危险度分组 | 高危组 | 217 | 96.4 |
| 中低危组 | 8 | 3.6 | |
| LDH水平(U/L) | ≤295 | 20 | 8.9 |
| 295～1 000 | 121 | 54.0 | |
| >1 000～2 000 | 35 | 15.6 | |
| >2 000 | 48 | 21.4 |
注：LDH：乳酸脱氢酶 LDH：lactate dehydrogenase
225例患儿中，200例患儿接受规律治疗，其他25例患儿确诊后回当地医院治疗。200例患儿中，7例患儿入院后因病情危重死亡，余患儿均进行规律治疗及随访，随访至2018年1月31日，随访时间为2～123个月，中位随访时间23个月，共有98例患儿在随访期间出现病情进展或复发，占总数49%。共83例患儿在随访期间死亡，占总数41.5%。运用Cox回归方法对200例患儿进行生存分析，并绘制生存曲线，预计3年OS为56.4%，5年OS为46.5%。运用Cox回归方法对200例患儿进行EFS分析，并描绘EFS曲线，预计3年EFS率为52%，5年EFS率为39.7%(图1)。
在所有200例规律治疗并随访的患儿中，仅出现颈部淋巴结转移的患儿(4N期)共33例，占总患儿14.7%，随访时间为3～102个月，中位随访时间24个月，共有10例患儿在随访期间出现病情进展或复发，占所有患儿的30.3%。共6例患儿在随访期间死亡，占所有患儿的18.2%。运用Cox回归方法对35例患儿进行OS及EFS分析，并描绘生存曲线，预计4N期患儿的3年EFS为71.2%，OS为82.2%，5年EFS为61.5%，OS为76.7%。与非4N期患儿相比，4N期患儿的OS及EFS均明显提高，差异均有统计学意义(均P<0.05)(图2)。
此外，对本组患儿中，伴骨髓转移的患儿及单纯颈部淋巴结转移的患儿进行生存分析。4N期患儿3年及5年EFS明显高于合并骨髓转移患儿(47%比82%，38%比82%)，差异有统计学意义(P＝0.023)(图3)。
所有200例规律治疗并随访的患儿中，按照治疗时间即2007年4月1日至2011年12月31日和2012年1月1日至2017年5月31日分为2个阶段，进行治疗效果和生存率分析。2007年4月1日至2011年12月31日住院期间患儿，3年EFS为49.6%，OS为54.4%；5年EFS为39.5%，OS为44.7%。2012年1月1日至2017年5月31日住院患儿，3年EFS为58.1%，OS为57.3%；5年EFS为48.7%，OS为46.8%。可以发现，后期住院的患儿，EFS及OS较前期住院患儿相比，均有升高，但差异无统计学意义(EFS曲线P＝0.362，OS曲线P＝0.822)(图4)。
颈部淋巴结的远处转移是NB患儿出现远处转移最常见的部位之一。如何评估和界定淋巴结远处转移，目前尚无统一的标准。国外文献报道颈部淋巴结转移的评估包括影像学及组织病理学[12,13]。影像学包括了CT及磁共振进行3D成像扫描，另外PET－CT对NB患儿残留及转移病灶的评估有很高的价值[14]。而超声则作为次选方案。但超声检查可对受累淋巴结进行径线的精确测量[15]。首都医科大学附属北京儿童医院对于淋巴结转移的评估发现，淋巴结转移在超声下有相对特异性的表现，且超声检查具有成本低、辐射小的特点，同时可对受累淋巴结大小进行精确测量，因此可提高超声检查在淋巴结转移评估的地位。但超声检查为主观检查，受操作者自身水平关系密切，故需有经验医师进行操作，提高准确率。
许多出现远处转移的NB患儿，如骨髓、骨骼转移，通常提示远期预后不良[16,17]。本研究中，有33例患儿仅存在颈部淋巴结转移，有文献报道将仅局限于淋巴结转移的Ⅳ期NB患儿定义为4N期患儿[18]。这些患儿在随访期间出现病情进展或复发的比例为30.3%，远低于所有住院患儿的49%，预计4N期患儿的3年EFS为71.2%，OS为82.2%，5年EFS为61.5%，OS为76.7%。与非4N期患儿相比，4N期患儿的OS及EFS均明显提高，且差异均有统计学意义(均P<0.05)。Morgenstern等[18]回顾性分析了2 250例Ⅳ期NB患儿，4N期患儿总共146例，占总患儿的6.5%。对于这部分患儿进行生存分析发现，5年EFS为77%，5年的OS为85%。均远高于总体患儿的5年EFS为35%及5年OS为42%。因此，单纯出现远处淋巴结转移并不意味着远期预后不良，骨髓、骨骼等转移部位对远期预后的影响更为显著。另外，本研究中4N期患儿占总患儿14.7%，较国外报道的6.5%有明显升高，其中原因可能与北京儿童医院将超声检查常规应用于淋巴结转移灶的筛查有关，从而提高了淋巴结转移灶的发现比例。与国外报道相比，本研究4N期患儿的5年EFS及OS均较低，大约为10%，一方面，本研究患儿就诊时病情较重，高危组患儿比例高，达到96.4%；另一方面，本研究中部分患儿颈部淋巴结转移灶未行手术和放疗，局部病灶控制强度不够，可能导致局部病情的进展和复发。
本研究中，按照治疗时间，将患儿分为2个阶段，即2007年4月1日至2011年12月31日和2012年1月1日至2017年5月31日。2012年后的部分患儿，对于转移病灶局部进行了放疗等进一步治疗。2个阶段的生存率分析提示5年EFS为39.5%比48.7%(P＝0.362)，OS为44.7%比46.8%(P＝0.822)。可以发现，2012年之后住院的患儿，EFS及OS均高于2012年前住院患儿。尽管目前差异无统计学意义，但可能与随访时间不足有关。
综上，NB患儿中，3/4以上患儿原发瘤灶位于腹膜后，且多数患儿同时伴骨髓和骨骼转移。本研究中14.7%的患儿仅伴颈部淋巴结转移，高于国际报道的6.5%。分析原因可能与我院超声检查作为评估NB淋巴结转移的常规检查手段有关。而4N期患儿5年EFS为61.5%，OS为76.7%，提示这部分患儿预后相对较好。但仍低于国外报道的5年EFS为77%，5年OS为85%。分析原因与患儿就诊时病情较重，高危组患儿比例高，以及部分患儿颈部淋巴结转移灶未手术和放疗有关。另外，根据住院时间，将本研究患儿分为2个阶段进行生存率分析，发现近5年来EFS及OS较前均有提高，考虑与转移灶的手术及放疗等局部病灶控制加强有关。转移灶的局部治疗[19]，对NB患儿的病情控制和预后有重要意义。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
