探讨儿童典型溶血尿毒综合征(D＋HUS)的临床表现、辅助检查结果、预后及治疗。
分析2001年1月至2019年1月中国人民解放军东部战区总医院儿科收治的36例D＋HUS患儿的临床资料，比较治疗前后血常规、肝肾功能、凝血功能、体液免疫和尿液等实验室检查结果。
经治疗，患儿血白细胞计数[(9.28±6.77)×109/L比(11.20±5.93)×109/L]、C-反应蛋白[7.15(3.34，29.33) mg/L比31.83(25.03，39.75) mg/L]、网织红细胞计数[(112.49±76.25)×109/L比(206.49±147.99)×109/L]、红细胞沉降率[15.02(11.79，22.83) mm/1 h比28.06(24.13，40.52) mm/1 h]、天冬氨酸氨基转移酶[50.04(41.92，60.11)U/L比62.61(54.58，83.52) U/L]、丙氨酸转氨酶[16.72(11.80，24.74) U/L比24.54(20.30，34.36) U/L]、尿酸[(532.84±309.06) μmol/L比(606.64±327.23) μmol/L]、血肌酐[160.07(124.87，221.18) μmol/L比200.56(160.62，283.01) μmol/L]、血尿素氮[20.74(15.77，28.40) mmol/L比33.67(25.91，45.84) mmol/L]、乳酸脱氢酶[488.21(337.59，692.82) U/L比1 520.68(734.24，2 272.10) U/L]、凝血酶原时间[(12.14±5.89) s比(17.91±6.12) s]、活化部分凝血酶时间[(25.05±6.26) s比(32.38±5.49) s]、纤维蛋白原[(3.79±2.17) g/L比(5.17±3.88) g/L]、D-二聚体[0.92(0.30，1.13) mg/L比1.27(1.01，1.90) mg/L]、24 h尿蛋白定量[(84.05±44.19) mg/(kg·24 h)比(112.18±78.26) mg/(kg·24 h)]、尿沉渣[175.73(79.72，258.66)×107/L比160.38(118.68，361.83)×107/L]、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶[25.10(18.84，33.02) U/(g·cr)比41.57(29.49，58.61) U/(g·cr)]和尿视黄醇结合蛋白[0.35(0.18，1.33) mg/L比1.05(0.66，1.68) mg/L]水平均明显下降，差异均有统计学有意义(均P<0.05)；红细胞计数[(4.51±1.73)×109/L比(2.43±1.40)×109/L]、血小板[(126.82±78.35)×109/L比(85.21±69.38)×109/L]、血红蛋白[(118.46±18.27) g/L比(62.36±16.11) g/L]和补体C3[(0.74±0.39) g/L比(0.58±0.27) g/L]水平均明显升高，差异均有统计学有意义(均P<0.05)。儿童D＋HUS表现为多系统损伤，36例患儿中，发热17例(47.22%)；腹痛、腹泻31例(86.11%)，恶心、呕吐29例(80.56%)；头痛、头晕8例(22.22%)；蛋白尿、血尿36例(100.00%)，肾功能不全34例(94.44%)；皮肤巩膜黄染21例(58.33%)。肾脏病理主要表现为系膜增殖，内皮细胞增殖、肿胀和肾小管刷状缘脱落等，骨髓穿刺示骨髓增生活跃。肾脏B超示86.67%存在双肾肾损伤。
儿童D＋HUS表现为多系统损伤，消化系统异常是儿童D＋HUS的最主要诱发因素，且病情凶险，早诊断和积极治疗可改善预后。
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溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)是以微血管性溶血性贫血、血小板减少及急性肾损伤三联征为特征的一种临床综合征，是儿童期引发急性肾损伤的主要原因之一[1]。HUS按照发病时是否有腹痛、腹泻等前驱症状，分为典型HUS(typical hemolytic uremic syndrome，D＋HUS)和非典型性HUS(atypical haemolytic uraemic syndrome，D－HUS)，D＋HUS又称为腹泻相关HUS，约90%的儿童HUS为D＋HUS[2]，而D－HUS是导致儿童急性肾损伤的最常见原因之一。HUS病情凶险、进展快、病死率高，早期正确诊断和及时治疗直接影响其预后。在临床上，D＋HUS的预后优于D－HUS[3]。本研究总结中国人民解放军东部战区总医院儿科收治的36例D＋HUS的临床特点和诊治方法，以提高临床医师对本病的认识和诊疗水平。
2001年1月至2019年1月中国人民解放军东部战区总医院儿科共收治D＋HUS患儿36例。年龄9个月～13岁[(7.30±3.64)岁]。其中男21例，女15例，男女比例为1.4∶1.0。入院前病程(5.01±2.24) d，住院时间(19.56±14.31) d。36例患儿初发34例，复发2例。患儿均符合《儿科学》8版HUS诊断标准[4]。
分析入组患儿治疗前后各系统临床表现、实验室检查和辅助检查结果。患儿监护人均签署知情同意书，并经医院医学伦理委员会批准(批准文号：2019JLHGKJDWLS-109)。D＋HUS的治疗以对症支持治疗为主。伴蛋白尿和血尿治疗：根据肾穿刺病理结果予糖皮质激素和免疫抑制剂；急性肾损伤：保肾，维持水、电解质和酸碱平衡，连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)和/或血浆置换(plasma exchange，PE)。
使用SPSS 22.0统计软件，符合正态分布的计量资料用
±s表示，采用独立样本资料t检验或配对t检验。偏态分布的计量资料用M(P25，P75)表示，采用Wilcoxon秩和检验。定性资料用百分率(%)表示，采用独立样本资料R×C列联表的χ2检验，利用Kaplan-Meie(K-M)法计算患儿的累积肾存活率。P<0.05为差异有统计学意义。
儿童D＋HUS表现为多系统损伤，36例患儿中，发热17例(47.22%)；呼吸系统：流涕、咳嗽11例(30.56%)；消化系统：恶心、呕吐29例(80.56%)，腹痛、腹泻31例(86.11%)，肝大9例(25.00%)，脾大1例(2.78%)；神经系统：头痛、头晕8例(22.22%)，抽搐1例(2.78%)；泌尿系统：蛋白尿、血尿36例(100.00%)，肾功能不全34例(94.44%)，少尿、无尿27例(75.00%)，水肿24例(66.67%)；循环系统：高血压17例(47.22%)；溶血表现：皮肤巩膜黄染21例(58.33%)，皮肤瘀斑、瘀点14例(38.89%)，面色苍白17例(47.22%)，便血、鼻出血5例(13.89%)。除外泌尿系统，消化系统临床表现阳性例数最多31例(86.11%)。
经治疗，患儿血白细胞计数(WBC)、C-反应蛋白(CRP)、网织红细胞计数(RET)、红细胞沉降率(ESR)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、尿酸(UA)、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、乳酸脱氢酶(LDH)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-Dimer)、24 h尿蛋白定量、尿沉渣、尿N-乙酰-β-D葡萄糖苷酶(NAG酶)和尿视黄醇蛋白(RBP)水平明显下降，差异均有统计学有意义(均P<0.05)；血红细胞计数(RBC)、血小板(PLT)、血红蛋白(Hb)和补体C3水平均明显升高，差异均有统计学有意义(均P<0.05)。结果见表1。
典型溶血尿毒综合征患儿36例治疗前后实验室检查结果分析
Analysis of laboratory test results in 36 cases of children with typical hemolytic uremic syndrome before and after treatment
典型溶血尿毒综合征患儿36例治疗前后实验室检查结果分析
Analysis of laboratory test results in 36 cases of children with typical hemolytic uremic syndrome before and after treatment
| 时间 | 例数 | 白细胞计数(×109/L， ±s) | 红细胞计数(×1012/L， ±s) | 血小板(×109/L， ±s) | 血红蛋白(g/L， ±s) | RET(×109/L， ±s) | ESR[mm/1 h，M(P25，P75)] | C-反应蛋白[mg/L，M(P25，P75)] | 清蛋白(g/L， ±s) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 36 | 11.20±5.93 | 2.43±1.40 | 85.21±69.38 | 62.36±16.11 | 206.49±147.99 | 28.06(24.13，40.52) | 31.83(25.03，39.75) | 36.21±6.07 |
| 治疗后 | 36 | 9.28±6.77 | 4.51±1.73 | 126.82±78.35 | 118.46±18.27 | 112.49±76.25 | 15.02(11.79，22.83) | 7.15(3.34，29.33) | 39.63±6.46 |
| t/Z值 | 2.038 | 3.311 | 2.240 | 3.351 | 2.837 | －12.437 | －6.052 | 0.708 | |
| P值 | 0.048 | 0.002 | 0.037 | 0.002 | 0.007 | <0.01 | <0.01 | 0.487 |
| 时间 | 例数 | AST[U/L，M(P25，P75)] | ALT[U/L，M(P25，P75)] | 尿酸(μmol/L， ±s) | 血肌酐[μmol/L，M(P25，P75)] | 血尿素氮[mmol/L，M(P25，P75)] | LDH[U/L，M(P25，P75)] | C3(g/L， ±s) | C4(g/L， ±s) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 36 | 62.61(54.58，83.52) | 24.54(20.30，34.36) | 606.64±327.23 | 200.56(160.62，283.01) | 33.67(25.91，45.84) | 1 520.68(734.24，2 272.10) | 0.58±0.27 | 0.20±0.07 |
| 治疗后 | 36 | 50.04(41.92，60.11) | 16.72(11.80，24.74) | 532.84±309.06 | 160.07(124.87，221.18) | 20.74(15.77，28.40) | 488.21(337.59，692.82) | 0.74±0.39 | 0.52±0.11 |
| t/Z值 | －16.036 | －3.917 | 2.234 | －38.508 | －8.924 | －10.030 | 2.206 | 1.967 | |
| P值 | <0.01 | <0.01 | 0.037 | <0.01 | <0.01 | <0.01 | 0.047 | 0.064 |
| 时间 | 例数 | PT(s， ±s) | APTT(s， ±s) | FIB(g/L， ±s) | D-二聚体[mg/L，M(P25，P75)] | 24 h尿蛋白[ ±s，mg/(kg·24 h)] | 尿沉渣[×107/L，M(P25，P75)] | 尿NAG[U/(g·cr)，M(P25，P75)] | 尿RBP[mg/L，M(P25，P75)] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 36 | 17.91±6.12 | 32.38±5.49 | 5.17±3.88 | 1.27(1.01，1.90) | 112.18±78.26 | 160.38(118.68，361.83) | 41.57(29.49，58.61) | 1.05(0.66，1.68) |
| 治疗后 | 36 | 12.14±5.89 | 25.05±6.26 | 3.79±2.17 | 0.92(0.30，1.13) | 84.05±44.19 | 175.73(79.72，258.66) | 25.10(18.84，33.02) | 0.35(0.18，1.33) |
| t/Z值 | 2.125 | 2.228 | 2.397 | －2.499 | 3.407 | －49.877 | －16.263 | －1.922 | |
| P值 | 0.046 | 0.039 | 0.028 | 0.012 | 0.001 | <0.01 | <0.01 | 0.046 |
注：RET：网织红细胞；ESR：红细胞沉降率；AST：天冬氨酸氨基转移酶；ALT：丙氨酸转氨酶；LDH：乳酸脱氢酶；PT：凝血酶原时间；APTT：活化部分凝血活酶时间；FIB：纤维蛋白原；NAG：N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶；RBP：视黄醇结合蛋白；其中尿沉渣检验34例，尿NAG酶检验29例，尿RBP蛋白检验29例 RET：reticulocyte；ESR：red blood cell sedimentation rate；AST：aspartate aminotransferase；ALT: alanine aminotransferase；LDH：lactate dehydrogenase；PT：prothrombin time；APTT：activated partial thromboplastin time；FIB：fibrinogen；NAG：N－acetyl－β－D－glucosidase；RBP：retinol binding protein；there were 34 cases of urine sediment test，29 cases of urine NAG enzyme test，and 29 cases of urine RBP test
以肾穿刺病理(100.00%)、骨髓穿刺病理(100.00%)、肾脏B超(86.67%)和浆膜腔积液(60.71%)异常为主，肾穿刺病理结果阳性率和骨髓穿刺病理阳性率均高于肾脏B超(χ2＝4.14、4.43，均P＝0.04)。肾穿刺病理以系膜增殖(16例)、内皮细胞增殖和肿胀(14例)以及肾小管刷状缘脱落(13例)病变为主；骨髓穿刺病理表现为骨髓增生活跃(7例)；肾脏B超表现为双肾肾损伤样声图像(26例)；浆膜腔积液表现为腹腔积液(15例)、胸腔积液(4例)和心包积液(2例)。结果见表2。
典型溶血尿毒综合征患儿36例辅助检查结果
Results of auxiliary examination of 36 children with typical hemolytic uremic syndrome
典型溶血尿毒综合征患儿36例辅助检查结果
Results of auxiliary examination of 36 children with typical hemolytic uremic syndrome
| 检查项目 | 检查例数 | 阳性例数(%) | 结果 |
|---|---|---|---|
| 胸片 | 36 | 10(27.78) | 3例右肺肺炎，1例双下肺肺炎，6例支气管炎 |
| 浆膜腔积液 | 28 | 17(60.71) | 腹腔积液15例，胸腔积液4例，心包积液2例 |
| 脑电图 | 8 | 0(0) | |
| 头颅磁共振成像 | 2 | 1(50.00) | 右大脑后动脉远端分支减少 |
| 肾脏B超 | 30 | 26(86.67) | 均为双肾肾损伤样声图像表现 |
| 骨髓穿刺 | 7 | 7(100.00) | 骨髓增生活跃，粒系、红系增生活跃，3例可见红细胞破碎 |
| 肾穿刺 | 19 | 19(100.00) | 均符合溶血尿毒综合征肾损害，其中系膜增殖16例，系膜溶解2例，内皮细胞增殖、肿胀14例，足细胞增生3例，肾小球缺血性硬化2例，节段双规形成3例，细胞性新月体形成2例，肾小球毛细血管襻内微血栓形成3例，肾小管刷状缘脱落13例，肾小管空泡变性5例，小动脉管壁内膜剥脱，葱皮样增生3例 |
(1)抗感染：对有明确感染的26例患儿给予抗感染治疗，根据病原体结果选择抗生素；(2)糖皮质激素：32例患儿予泼尼松片[2 mg/(kg·d)]口服，病情好转激素逐渐减量，6例给予甲泼尼龙注射剂静脉滴注[20 mg/(kg·d)，连用3 d，用1～3个疗程]；(3)输血：根据患儿贫血和出血症状，8例输注血浆，11例输注红细胞悬液，3例输注血小板，3例静脉滴注丙种球蛋白[1 g/(kg·d)，连用2 d]；(4)血液净化：29例予PE，27例予连续静脉-静脉血液透析(continuous veno－venous hemodialysis，CVVHD)；(5)其他：降血压、利尿、保肾、调节免疫、补钙等。
36例中治愈33例，进展为慢性肾脏病(chronic kidney failure，CKD)2例，死亡1例。32例治疗痊愈患儿出院时肾功能、血小板恢复正常，5例患儿出院时尿蛋白和血尿未转阴，随访3.5个月～0.5年，尿常规恢复正常，2例患儿病情进展为CKD，病程最长1例患儿已随访6年。
近年来儿童HUS越来越受到重视，一项意大利研究表明，0～15岁HUS的发病率为0.4/10 000 0 [5]。阿根廷是HUS发病率最高的地区，每年约500例0～5岁新发HUS患儿，发病率为7.8/100 000～17.0/100 000[6]，D＋HUS在北美和欧洲的发病率为0.72/100 000～1.44/100 000，且D＋HUS的发病率还处在逐步上升的阶段[1,7,8]。国内外研究表明，HUS，尤其是D＋HUS是导致5岁以下急性肾损伤的第1病因和CKD的第2病因[9,10]。临床上D＋HUS以学龄前儿童为主，1～5岁为发病高峰年龄[11]。在儿童HUS患者急性期，病死率高达5%，另有25%需要接受长期的CRRT[12]。在HUS的缓解期，会出现蛋白尿(15%～30%)、高血压(5%～15%)、CKD(9%～18%)等并发症，其中超过50%的病例可发展至终末期肾病，病死率为3%～5%[13,14]。因此，本病早期准确诊断直接影响患儿预后。
本研究中，发病初期多数患儿出现典型的"三联征(溶血性贫血、血小板减少和肾功能不全)"表现，诊断明确，部分患儿随病情发展，相关检查指标符合诊断。本研究结果显示，消化系统症状是最易发现的临床表现，随着病情发展和家长、医师的重视，才会发现泌尿系统、神经系统病变和溶血表现，前期临床症状不典型也是此病易造成误诊的主要原因，因此，腹痛、腹泻和便血等消化道症状的观察是不够的，对患儿皮肤改变、肉眼血尿、贫血面容和抽搐等症状的重视是能够准确诊断此病的关键因素。
HUS病理特点是内皮细胞损伤和凋亡，暴露的胶原激活血小板使其黏附及凝聚，导致红细胞发生溶解。同时被毒素激活的内皮细胞失去正常抗凝血功能，启动微血管闭塞性血栓的形成，随之发生血小板减少、微血管病性溶血性贫血和器官缺血[15]。本研究中19例肾穿刺结果显示，大部分表现为内皮细胞增殖、肿胀(73.68%)，系膜细胞增殖(84.21%)和肾小管损伤(94.74%)，与文献[16]报道一致。
HUS存在广泛的微血管血栓形成，因此可导致多系统损害，本研究结果显示，D＋HUS患儿血肝酶(AST/ALT)短暂和轻度升高，因此，在D＋HUS的病程中要重视器官功能损伤。但HUS的主要靶器官为肾脏，肾小球毛细血管内皮细胞、足细胞、肾小管上皮细胞、系膜细胞均有特异性神经酰胺三己糖苷受体，能与毒素高亲和力结合，造成肾脏多种细胞损伤、微血栓形成和管腔狭窄，导致肾小球和肾小管功能损伤，临床表现为蛋白尿、血尿和肾小管功能指标异常。另外，内皮细胞损伤后，内皮细胞分泌的前列环素(prostacyclin，PGI2)减少，造成花生四烯酸(TXA2)增多，从而促进血小板凝聚，促进凝血。另外，损伤的内皮细胞释放的组织因子可激活凝血系统。本研究结果显示，D＋HUS患儿的PT(13.89%)、APTT(16.67%)、FIB(25.00%)和D-Dimer (30.56%)等指标在病程中出现明显变化，表明其内源性、外源性凝血系统和纤溶系统出现功能紊乱。部分患儿表现尿蛋白(36例)、伴水肿(24例)、浆膜腔积液(17例)，临床上表现为肾病综合征，这部分患儿尿蛋白持续时间较长，后期需要口服糖皮质激素缓解肾损伤的进展。另外，本研究中部分患儿出现血C3(15例)和C4(3例)下降，说明不仅D－HUS患者出现补体水平及补体调控因子失调，D＋HUS患儿在发病和病情进展过程中亦会影响补体系统的激活，这与文献[17]报道一致，但其通过何种途径激活补体系统及对补体调节因子的影响，还需进一步研究。另有研究认为，儿童D＋HUS出现血补体C3下降和WBC上升，会加重病情及延长病程[18]，但在本研究中未体现。
自儿童CRRT广泛应用于临床后，D＋HUS的预后有显著改善[19]。血浆输注或PE是治疗HUS的有效方法，但D－HUS血浆输注或PE治疗效果更理想，血液净化治疗可缓解患儿水肿、无尿等症状导致的Scr和BUN水平升高，尽早恢复肾功能，改善预后[20]。本组表现为急性肾损伤和少尿较多，因此29例和27例患儿分别给予PE和CVVHD治疗，积极保护肾功能。重症溶血的病例，早期采用甲泼尼龙冲击治疗能控制溶血发展，抑制免疫反应，减少炎症瀑布效应，从而减轻肾损伤。对于D＋HUS肾损伤的患儿，早期使用常规剂量激素效果良好。本研究中，32例口服泼尼松和6例甲泼尼龙冲击治疗，效果显著。对于PE和血液净化治疗无效及复发的HUS，可行脾切除术。另外，丙种球蛋白可阻止膜攻击复合物的产生，阻止活化的补体结合及相应的组织损伤。
综上，儿童D＋HUS可累及多脏器和多系统，其中泌尿系统和消化系统表现突出。临床上以对症治疗为主，糖皮质激素和免疫抑制剂可缓解蛋白尿和肉眼血尿的临床表现，CRRT和PE是危重病例的必要治疗手段。但该病病情凶险，病死率较高，因此早诊断和积极治疗是改善预后的关键。鉴于本研究例数较少，临床数据和治疗方法只能提供参考，望今后开展大样本、多中心、前瞻性研究，为临床上提供更多的诊断依据和治疗方案。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
