脓毒症相关性脑病(SAE)是导致脓毒症患者病死率增高的常见并发症，但其发病机制仍不清楚，无公认的诊断标准，缺乏有效的干预措施。随着对SAE病理生理机制研究的不断深入，探索疾病特异的相关生物标志物对寻找有效的诊疗手段有一定意义。
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脓毒症相关性脑病(sepsis－associated encephalopathy，SAE)为脓毒症继发的弥散性脑功能障碍和神经系统异常表现，是重症患者的常见并发症。SAE病死率随疾病严重程度而增高，可高达70%[1]，存活者也会出现神经功能障碍。SAE的发病机制尚未明确，与多种因素相关，涉及神经递质改变、炎性细胞因子增加、氧化损伤、线粒体功能障碍、细胞凋亡等。目前，SAE为排除性诊断，也无特异性治疗方法。因此研究SAE的生物标志物，可能为诊断提供参考，并有助于探索新的治疗方向、为研发新药寻找靶点。
脓毒症可导致全身炎性反应，引起体内炎症因子水平升高，但这些炎症因子并不具备诊断SAE的特异性。神经元特异性烯醇化酶(NSE)和中枢神经特异蛋白(S100B)作为SAE生物标志物被广泛研究[2]，但由于研究结果并不一致，它们在SAE诊断和监测中的价值仍存在争议[3,4,5]。冯清等[4]在59例脓毒症患者中评价了NSE、S100B和白细胞介素(IL)-6在SAE中的诊断价值，结果表明入重症监护室(ICU)第3天的NSE＋IL-6的受试者工作特征曲线(ROC)下面积(AUC)最大，IL-6、NSE次之，S100B最小，因此认为在入住ICU第3天进行NSE＋IL-6联合检测更有利于诊断SAE。不同生物标志物联合检测有可能提高SAE的诊断率，可在临床中进一步实践与验证。除此之外，近年来很多新的生物标志物的出现也为SAE的诊断提供了更多依据。
血清tau蛋白主要来自将tau蛋白释放到细胞外空间的受损轴突。研究表明，其升高可能与脑损伤发生相关，而且持续升高可能表明神经损伤也在持续[6]。Zhao等[7]研究发现，SAE患者的血清tau蛋白水平显著高于非SAE组。血清tau蛋白水平和序贯器官衰竭评估(sequential organ failure assessment，SOFA)评分是与SAE相关的独立因素，二者结合提高了区分SAE与非SAE患者的准确性；预测严重脓毒症患者28 d病死率的敏感性和特异性均超过80%。因此，血清tau蛋白可能成为诊断和预测SAE结局的生物标志物。
Wu等[8]在105例SAE患者中进行的前瞻性研究发现，泛素C末端水解酶(UCH-L1)和神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的早期升高可预测SAE的不良预后和生活质量。这为早期诊断SAE提供了新的途径。
Ehler等[9]研究首次显示，SAE患者神经丝(Nf)水平升高可增加病死率，导致神经功能损害和认知障碍加重。基于其在SAE发生发展中的作用，Nf可能作为诊断和监测脓毒性休克患者是否并发SAE的生物标志物。
C型利钠肽及其氨基末端前肽(NT-proCNP)属于利钠肽家族。研究表明，中枢神经系统(CNS)炎性疾病患者NT-proCNP水平升高，脓毒症患者血浆NT-proCNP水平随时间推移明显升高[10]。在SAE患者中，血浆NT-proCNP水平的检测敏感性高于NSE和S100B，其作为生物标志物可能优于后者。而且血浆与脑脊液(CSF)中的NT-proCNP水平呈正相关，提示脓毒症时神经炎症和全身炎症之间存在关联[11]。因此测定血浆NT-proCNP水平可能对SAE诊断具有临床价值。
免疫失衡可能是SAE的一个重要致病因素。研究显示，SAE患者CD4＋T淋巴细胞明显升高，CD4＋T淋巴细胞与急性生理与慢性健康评估(APACHE)Ⅱ评分是SAE的2个独立相关因素，且二者均是预测SAE的有效手段[12]。这为诊断SAE提供了简便可行的方法。
细胞凋亡是导致SAE的可能机制之一，研究SAE时参与细胞凋亡的信号通路对诊断疾病具有意义。
Liu等[13]报道核副斑点组装转录本1(NEAT1)上调与脓毒症诱发的脑损伤相关。NEAT1抑制剂可通过下调核因子活化B细胞κ轻链增强子I(NF-κB)途径减轻脑损伤。因此，NEAT1可能成为SAE的重要诊断指标和治疗靶点。
氧化应激与SAE的发病相关，与氧化应激相关的生物标志物变化对诊断SAE有一定意义。Voigt等[14]将抗坏血酸和α-生育酚作为氧化应激的间接指标，评估其与SAE的相关性，结果显示SAE患者血浆和CSF中的抗坏血酸水平均显著低于对照组，而CSF中抗坏血酸水平与神经系统症状的严重程度相关；血浆和CSF中均未发现α-生育酚有明显变化。姚咏明和黄立锋[15]的研究也得出了相似结论。这表明抗坏血酸降低可作为诊断SAE的早期标志物之一，且抗氧化可能是治疗SAE的一条有效途径。
Hamed等[16]研究发现，与脓毒症患儿相比，SAE患儿血清和CSF的可溶性细胞黏附分子-1(sICAM-1，内皮细胞-白细胞相互作用的标志物)、一氧化氮(NO)、脂质过氧化物(LPO，脂质过氧化的标志物)和S100B(星形胶质细胞活化和损伤的标志物)升高。这表明，SAE可能由免疫系统、血管内皮细胞、CNS屏障、星形胶质细胞和脑LPO之间的协同相互作用导致。Su等[17]在成人SAE患者中的研究结果相似。监测这些标志物的变化可能有助于早期诊断SAE。
除此之外，一些创伤性脑损伤生物标志物，如髓磷脂碱性蛋白(MBP)、α-Ⅱ血影蛋白分解产物(SBDP145)等也可能对SAE诊断有一定意义[18]，需要在临床研究和实践中进一步验证。
SAE发病机制之一为脓毒症相关的全身炎性反应。研究表明，通过降低炎症因子水平，如IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等可在一定程度上减轻SAE[19]。近年来随着研究进展，不断出现的新的生物标志物为SAE的治疗开拓了思路。
神经炎性反应在SAE的发生发展中起关键作用。通过调控神经炎性反应可达到治疗SAE的目的。
Bi等[20]在阑尾结扎穿刺(CLP)小鼠的SAE模型中研究发现，小鼠大脑中可发生神经炎性反应，而泛素特异性蛋白酶8(USP8)对CLP诱导的神经炎性反应及认知和运动障碍具有保护作用，这可能有助于研发SAE的治疗药物。
小胶质细胞主要调节大脑的炎症，过度激活会损伤CNS导致SAE[21]。C3肉毒杆菌毒素底物1(RAC1)可显著影响小胶质细胞介导的神经炎性反应和神经毒性[22]。RAC1通过丝氨酸71(Ser71)位点的磷酸化与三磷酸鸟苷(GTP)结合而活化，活化后降低了与混合谱系激酶3(MLK3)的结合并在大鼠海马中负调控其下游丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，最终减轻了脑缺血损伤[23]。因此，增强RAC1磷酸化可抑制小胶质细胞活化和神经炎性反应，是一种可行的SAE治疗方法。
Fu等[24]在SAE小鼠模型中研究了核苷酸结合域样受体蛋白3(NLRP3)/半胱天冬酶-1(Caspase-1)途径在细胞焦亡(pyroptosis，一种炎性细胞程序性死亡方式)和认知缺陷中的作用。结果表明，NLRP3/Caspase-1途径诱导的细胞焦亡在SAE小鼠模型中介导了认知功能障碍。予NLRP3抑制剂MCC950和Caspase-1抑制剂Ac-YVAD-CMK可以治疗认知缺陷，并改善大脑海马NLRP3介导的神经元焦亡和促炎性细胞因子的升高。Xu等[25]应用Caspase-1抑制剂VX765在脓毒症小鼠中的研究也得出了相似结论。因此研发针对NLRP3/Caspase-1途径的药物可能成为一种新的SAE治疗手段。
Omi/HtrA2是一种参与细胞凋亡的线粒体丝氨酸蛋白酶，Wang等[26]研究报道Omi/HtrA2可调节SAE小鼠的线粒体依赖性凋亡途径，抑制Omi/HtrA2有神经保护作用。因此，抑制Omi/HtrA2易位或蛋白酶活性的干预措施可能为治疗SAE提供一种新方法。
高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是一种晚期炎性介质，在脑功能异常和脑部疾病中起关键作用。但HMGB1在脓毒症诱发的脑功能障碍中的作用错综复杂。Ren等[27]通过对脓毒症小鼠脑室内注射HMGB1的特异性拮抗剂BoxA，研究HMGB1对脓毒症小鼠脑损伤的影响，结果发现拮抗大脑HMGB1可以显著改善脓毒症小鼠的脑损伤和脑细胞凋亡，并进一步改善其运动功能紊乱以及记忆和学习能力受损。这些结果表明，HMGB1是缓解SAE并具有早期拮抗作用的潜在靶点。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)在脓毒症相关的神经元凋亡中起重要作用[28]。此外，PI3K/Akt途径还与脑缺血和脑出血密切相关[29]。激活该途径可发挥神经保护作用，减少脑水肿，维持血脑屏障(BBB)完整性并改善认知功能，提高生存率[30]。因此研发作用于PI3K/Akt的药物可能用于SAE治疗。
Kawakami等[31]研究表明，在SAE小鼠中应用G蛋白偶联受体2(GRK2)抑制剂，可降低因GRK2表达显著上调而导致的高水平氧化应激和硝化应激，从而减轻小鼠大脑皮质的神经组织损害，延长生存。这项研究揭示了GRK2在炎症过程中调节细胞氧化应激和硝化应激中的新作用，表明GRK2可能成为具有潜力的预防或治疗SAE的靶点。
Zhang等[32]研究显示，脑红蛋白(neuroglobin，Ngb)作为神经元中最重要的携氧蛋白和自由基的主要清除者，在SAE大鼠脑组织和血浆中高表达，起脑保护作用。提高脑内Ngb可能起治疗SAE的作用。
既往研究表明CD38/环状二磷酸腺苷核糖(cADPR)途径在各种炎症条件下均起作用[33,34]。但该途径在CNS中的作用尚无定论。Peng等[35]在SAE大鼠中进行的研究发现，CD38/cADPR途径在SAE中被激活。阻断该途径可保护脓毒症大鼠海马细胞免于凋亡、氧化应激和超微结构形态损害。
沉默信息调节因子1(SIRT1)激活可抑制细胞凋亡、氧化应激和炎性反应，从而减轻脓毒症引起的多脏器损伤[36,37]。Zhu等[38]研究发现，激活SIRT1信号途径可减轻脑部炎症、氧化应激和细胞凋亡，从而共同减轻脓毒症诱发的脑损伤。因此通过激活SIRT1也可能成为治疗SAE的方法之一。
黄群等[39]研究发现脓毒症诱导脑损伤时，免疫相关三磷酸鸟苷酶M1(IRGM1)的表达对小鼠大脑皮质神经元损伤有一定的保护作用，其机制可能与其调节小鼠大脑皮质神经元细胞自噬有关。IRGM1通过诱导细胞自噬，从而包裹、降解清除神经元内某些毒素、变性的胞质成分，避免神经元进一步损伤。因此通过调节IRGM1表达可能减轻SAE。
SAE与BBB的完整性破坏密切相关，但BBB是如何损伤的？Wang等[40]发现P2RX7介导的NLRP3炎症小体激活是脑部微血管炎性损伤的早期现象和启动环节，P2RX7敏化了脑血管内皮细胞的巨噬细胞抗原复合体-1/细胞间黏附分子-1(Mac-1/ICAM-1)信号，其稳态失衡最终削弱了BBB防线。与此相关，BBB防线另一侧的脑实质内，小胶质细胞发生依赖于CX3CL1等炎性介质的异常活化，随后神经元发生损伤甚至丢失。通过揭示SAE脑内不同类型细胞之间的相互作用，为药物研发提供了新的方法和线索。
针对SAE的基础和临床研究在持续拓展，而且我国学者在这方面开展了大量的工作，取得了一定进展，但迄今尚无公认的、在临床诊疗中广泛应用的生物标志物。现有研究以小样本临床研究和动物实验为主。未来需开展大规模的前瞻性随机对照临床试验，通过更易获得的样本，如血液样本进行研究，寻找敏感性和特异性更高的诊断相关生物标志物，并研发相关有效治疗措施。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
