大肠埃希菌为革兰阴性杆菌，是人类肠道中的正常栖居菌，也是常见的肠道致病菌，根据其不同致病性分为多种亚型，包括肠致病性大肠埃希菌、肠出血性大肠埃希菌、产肠毒素大肠埃希菌(ETEC)、肠道侵袭性大肠埃希菌、肠道聚集性大肠埃希菌、弥散性黏附大肠埃希菌(DAEC)、黏附侵袭性大肠埃希菌和肠外致病性大肠埃希菌(ExPEC)。目前发现，大肠埃希菌参与多种感染性疾病发病过程，致病机制复杂，现就不同感染性疾病进行阐述，旨在为感染性疾病的治疗提供新思路。

世界卫生组织(WHO)提出感染性腹泻是全球五大致死性疾病之一，以5岁以下儿童受累最为常见，儿童急性感染性腹泻通常由胃肠道病毒和细菌感染所致，临床上常伴或不伴恶心、呕吐、腹痛、发热等不适，常见细菌包括大肠埃希菌属、沙门菌属及志贺菌属等。其中，大肠埃希菌属中ETEC在发展中国家是引起感染性腹泻的重要病原菌。

从深圳地区2009年至2014年13 324例门诊腹泻患者大便中分离出的168株ETEC菌株，发现不同患者中ETEC菌株具有高度多样化的特征，有些定义明确的克隆群菌株，具有其独特的毒力因子、血清型和多位点测序分型^[1]，这些特征导致感染性腹泻患者病死率高，而ETEC具体致病机制尚不明确。近期研究发现，ETEC中广泛存在跨越细胞包膜的细胞器-Ⅵ型分泌系统(the type Ⅵ secretion system，T6SS)，其能将毒性效应子传递给邻近的真核细胞和原核细胞，同时可以保护ETEC免受同源性毒性效应物的攻击，T6SS效应子家族主要分为3类：酰胺酶、磷脂酶及肽聚糖水解酶。其中酰胺酶能降解靶细胞壁，介导了大肠埃希菌中的细菌间拮抗作用，抑制其他细菌的生长，而肽聚糖水解酶能够抵抗靶细胞的溶菌活性，因此不同酶的作用利于ETEC在宿主肠道中的存活和定植，导致感染性腹泻的发生^[2]。

目前感染性腹泻的治疗仍以对症治疗为主，指南推荐低渗口服补液盐(ORS)用于预防和治疗轻度、中度脱水，早期进食及去乳糖饮食能缩短病程，改善患者营养状况。当存在腹泻次数>6次/d、症状明显>1周、发热、血便、潜在的免疫缺陷、高龄或重大并发症等情况时考虑经验性抗生素治疗。疫苗的应用能够减少感染性腹泻的发生，面对ETEC抗原多样性和地理变异的挑战，ETEC疫苗的开发显得尤为重要。

全球估计每年有120万例BM患者，其发病率占1‰，但病死率为2%～30%，幸存者10%～20%遗留神经系统后遗症^[3]。来自上海市一项多中心的回顾性队列研究，收集2005年至2017年新生儿脑膜炎患儿共518例。其中确诊189例，发现B族溶血性链球菌(group B streptococcus，GBS)和大肠埃希菌分别是新生儿早发型和晚发型脑膜炎的主要致病菌^[4]。

BM是新生儿时期常见的中枢神经系统感染性疾病，其病原菌以大肠埃希菌K1株最常见，其易定植在孕妇阴道处，致使新生儿在通过产道时获得感染。另外，有研究发现FimH基因介导的细菌侵袭和中性粒细胞在人脑微血管内皮细胞(HBMECs)中的迁移是大肠埃希菌脑膜炎发病所必须的，具体机制可能是由Ca^2＋信号转导和cofilin去磷酸化介导的，通过HBMECs上脂筏表达的α7nAChR复合物实现^[5]。Zhao等^[6]在脑微血管中发现特异性表达的一种单通道蛋白——接触素相关蛋白-1(contactin－associated protein 1，Caspr1)，其作为大肠埃希菌毒力因子IbeA的宿主受体，与IbeA相互作用促进大肠埃希菌通过血脑屏障进入脑细胞内引起脑膜炎，提示Caspr1可能是预防或治疗大肠埃希菌脑膜炎的有用靶标。

在抗生素耐药性增加、结合疫苗使用的时代，引起婴儿BM的致病菌及其抗生素敏感性可能发生了变化。尽管使用了第3代头孢菌素，但大肠埃希菌脑膜炎的发病率和病死率仍然很高。由于环丙沙星对大肠埃希菌具有良好的抗菌活性，且在脑脊液中有较好的穿透力，评估在一组大肠埃希菌脑膜炎患儿中，第3代头孢菌素与环丙沙星联合应用与单独使用第3代头孢菌素的效果，发现在第3代头孢菌素中加入环丙沙星对大肠埃希菌脑膜炎患儿的神经系统并发症和病死率无明显影响^[7]。研究表明高收入国家予辅助性地塞米松治疗对BM患者有益，可降低病死率和神经系统后遗症发生率^[8]。更多有益的辅助治疗还在研究中。

UTIs是儿童中非常普遍的感染，大肠埃希菌是引起儿科UTIs最重要的病原体之一，其产生抗生素抗性的重要原因是生产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)。从患有UTIs的患儿中分离出共102个连续的非重复大肠埃希菌菌株，83%为女童，年龄多在1～6岁，大多数受感染的男童不到1岁。88%(90株)的菌株具有多重耐药性(MDR)，58%(59株)的菌株为ESBL阳性^[9]。上述研究提示，ESBL阳性大肠埃希菌检出率较高，且均为MDR。此外，产ESBL菌和非产ESBL菌对某些抗生素的耐药率比较差异有统计学意义，从而限制了它们的治疗选择。需要对产ESBL菌株的出现和耐药谱进行持续监测，并采用适当的分型方法，以减少其传播，选择适当的治疗方案，避免医院的疾病暴发。

尿道致病性大肠埃希菌(UPEC)可以定植在尿道、膀胱和肾脏等部位，其生长依赖核苷酸的从头合成和补救合成途径，单独阻断上述一条途径，对UPEC生长无影响，只有同时阻断上述2条途径，才能抑制UPEC的生长，利用敲除涉及核苷酸从头合成和补救合成基因的动物研究UPEC的生长，发现宿主膀胱和肾脏定植的UPEC明显减少，而在血清中的致病菌因用于补救合成的底物有限，仅能依赖从头合成途径，因此核苷酸生物合成的补救途径对UPEC在泌尿道感染期间的适应性起重要作用^[10]。目前广泛认为UPEC侵入宿主膀胱上皮细胞，通过吞噬作用、肌动蛋白聚合的诱导及细胞膜上内龛和网格蛋白包被的凹陷的胞饮作用实现，在此基础上发现UPEC可通过激活宿主细胞中的激酶网络侵入膀胱上皮细胞，揭示了UPEC侵袭及其靶向的宿主细胞的关键分子机制^[11]。对于持续性及慢性反复发作的UTIs提供治疗方向。

临床中以非复杂性UTIs常见，选择性替代药物治疗成为研究的热点，有研究证实口服熊果苷进行初步对症治疗可缓解UTIs患者症状，纳入的患者同时完善病原学检查，必要时予抗生素治疗^[12]。MDR菌株引起的UTIs也逐年增多，有学者获取217株临床UPEC分离株，发现其中54.5%被归类为耐药菌，而从金莲花和辣根2种中药中提炼出的异硫氰酸酯不仅对临床UPEC分离株发挥强大的抗菌活性，同时能阻断UPEC侵入到尿路上皮细胞的致病过程^[13]，目前还处在实验阶段，需在临床上进一步验证。而复杂性UTIs如需长期留置导尿管的慢性携带者中的菌尿和无症状导管感染也是重要的公共健康问题，强调开发导管感染的控制程序，以最大限度地降低与这些医疗设备相关的感染风险^[14]。

社区获得性LRTIs(CA－LRTIs)是导致儿童发病率和病死率高的主要原因之一，包括支气管炎、支气管肺炎、支气管扩张等疾病。一项为期12个月的前瞻性描述性研究发现住院总人数13 827例，死亡人数488例，年龄5岁以下占68%(332例)^[15]。分析2011年至2016年东莞市2 360例住院儿童CA-LRTIs常见致病菌及年龄分布特点，90.1%的患者年龄<1岁，其中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和肺炎克雷伯菌ESBLs是引起1个月以下婴幼儿CA-LRTIs的主要致病菌^[16]。

与年龄较大的儿童相比，新生儿LRTIs的发病率和病死率更高。有学者利用小鼠模型探索不同年龄段肺组织对LRTIs的免疫反应的性质，结果发现与幼年鼠肺相比，新生鼠肺对大肠埃希菌诱导的LRTIs反应的天然免疫细胞募集延迟，肺部细菌清除率也明显延迟。新生小鼠和幼年小鼠对大肠埃希菌诱导的LRTIs的肺免疫应答存在明显差异，前者较后者更易受剂量增加的大肠埃希菌的影响，表现出更高的病死率^[17]。越来越多的研究报道包括大肠埃希菌在内的肠杆菌科参与呼吸机相关性肺炎的致病过程，从重症监护室(ICU)住院患者中分离出ExPEC菌株，其毒力基因主要存在于致病岛或整合在基因组中，感染大肠埃希菌菌株536的大鼠肺炎模型中，患肺炎的大鼠占88%，病死率高达59%，敲除致病岛后大肠埃希菌菌株536的致病性降低至几乎与非毒性大肠埃希菌K-12菌株相同^[18]。在基因水平上，有学者研究了早期应答基因NR4A1表达对大肠埃希菌肺炎的影响，它是免疫和炎性反应的重要调节因子，发现NR4A1损害了肺泡巨噬细胞的吞噬能力，并破坏了宿主对入侵细菌的防御，使小鼠大肠埃希菌肺炎恶化^[19]。

LRTIs中肺炎的治疗基础药物一直是β-内酰胺类，但近年来随着ESBLs和碳青霉烯酶的增多，限制了β-内酰胺类的临床应用，分析耐多药革兰阴性菌基因型，发现它们大多数具有β-内酰胺酶基因和其他抗微生物类别的抗性决定簇，因此提高病原学检出率，针对病原及药敏试验选用敏感抗生素，不但能缩短疾病疗程，同时也可减少由于经验性联合用药增加的细菌抗生素选择压力。另外，有学者发现人脐血间充质干细胞移植可减轻大肠埃希菌引起的重症肺炎症状，主要是通过减轻炎症和提高细菌清除率来实现的^[20]。

胆道感染是临床上常见感染，胆道梗阻及细菌入侵是其发生的2个重要因素，胆道内的细菌直接或间接来源于肠道，以革兰阴性菌为主，最常见为大肠埃希菌，其次为肺炎克雷伯菌、肠球菌、肠杆菌等。胆道闭锁(biliary atresia，BA)是导致新生儿胆道梗阻的一个重要原因，Kasai手术用于不可手术矫治型BA的手术治疗。回顾性分析1980年至2015年经Kasai手术治疗的患者(192例)的临床资料，比较单纯性胆管炎(simple cholangitis，SC)与顽固性胆管炎(intractable cholangitis，IC)患者的血培养结果和临床转归，SC组和IC组中最常见的细菌分别为大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌。68例患者共发生102次胆汁性发作(SC组比IC组：76例比26例)。Kasai手术后1年内IC组发作次数较多(SC组比IC组：36.8%比61.5%，P＝0.022)。提示IC是Kasai手术后1年常见的并发症，可能是由不同种类的细菌引起，血液培养鉴定细菌可获得较好的治疗效果^[21]。

大肠埃希菌在胆道感染中可能的致病机制如下：从患有不同胆道疾病的102例内镜逆行胰胆管造影术的患者中获取胆汁并进行培养，分离出的大肠埃希菌都是不常见的致病型，其中多药耐药型表型占95.45%，同时发现大肠埃希菌定植与胆总管和胆囊结石之间存在显著的相关性，考虑这些均是大肠埃希菌在恶劣微环境中持续存在的可能原因^[22]。有研究探讨了大肠埃希菌感染引起的不同疾病中细菌运动和毒力因子之间的相关作用，发现自发性细菌性腹膜炎中分离的大肠埃希菌株表现更高的鞭毛活力，鞭毛介导的运动可促进感染的迁移和传播，而来自胆道感染和尿路感染的大肠埃希菌分离株表现出较低的鞭毛活性，表达更多的毒力基因^[23]。

抗菌谱覆盖厌氧菌的抗生素广泛用于胆道感染的治疗，即使无病原学证据并厌氧菌感染。中国台湾医疗中心的一项回顾性研究发现，纳入的87例社区获得的菌血症胆道感染患者中，大肠埃希菌是最常见的血培养分离菌，发现没有覆盖厌氧菌的治疗方案不会影响社区发病的菌血症胆道感染患者的临床结果，为胆道感染的抗生素管理干预提供了可能的目标^[24]。

通过使用全基因组测序对致病细菌基因组进行流行病学研究，学者们可了解细菌种群结构、毒力及抗菌药物的耐药性，有助于全球范围内制定疫苗接种策略，减轻感染性疾病的负担。目前研究热点着眼于分析耐碳青霉烯类肠杆菌科的分子分型、特征及耐药机制，以期寻找更好的疾病治疗方法。明确大肠埃希菌在不同感染性疾病中的致病作用，选用药物联合辅助治疗方式，减少抗生素使用，为以后感染性疾病的治疗提供新思路。