探讨成人大脑正常衰老过程中大脑皮质体积、厚度及表面积改变的区域性差异及侧化差异MRI的表现。
采用前瞻性研究。2017年9月—2018年1月山东省立医院影像科及寿光市人民医院CT磁共振室招募18～85岁右利手汉族健康成年志愿者109人，其中男性56人、女性53人，年龄(53.13±15.61)岁，均行3.0 T MRI颅脑扫描原始数据。使用FreeSurfer脑成像软件分析，获取左右大脑半球、各脑叶的感兴趣区脑皮质的体积、厚度及表面积的具体数值并进行标准化处理，分析其与年龄的相关关系，以及大脑皮质老化的区域性差异及侧化差异。
线性回归分析显示，大脑皮质体积、厚度及表面积随年龄增长而下降(P<0.01)，表现出与年龄相关的皮质体积减少较多的区域为海马旁回、额下回岛盖部、额中回、额下回三角部、舌回、颞中回(最大为－0.653%/岁，P<0.01)，皮质厚度减少较多的区域主要在颞上回、后扣带回、额中回、外眶额回、顶下缘角回、颞极、海马旁回(最大－0.009 mm/岁，P<0.01)，皮质表面积减少较多的区域主要是在海马旁回、舌回、颞下回、额中回、额下回岛盖部(最大－0.402%/岁，P< 0.01)。大脑左右半球皮质体积年龄效应不对称的区域为额上回、额下回岛盖部及三角部、中眶额回、额极、顶下缘角回、缘上回、梭状回、颞极、海马旁回、前扣带回、内嗅皮层(P<0.05)，皮质厚度年龄效应不对称的区域为额上回、额下回岛盖部、中眶额回、楔叶、颞下回、颞极、前扣带回、后扣带回(P<0.05)，皮质表面积年龄效应不对称的区域为额上回、额中回、额下回岛盖部及三角部、中眶额回、额极、顶下缘角回、缘上回、梭状回、颞极、海马旁回、前扣带回、后扣带回、内嗅皮层(P<0.05)。
在人脑的正常老化过程中，大脑皮质体积、厚度及表面积与年龄呈现线性负相关性改变，不同脑区皮质与年龄呈不同程度的线性负相关关系，部分脑回皮质的年龄效应存在侧化差异，皮质体积、厚度、表面积三个形态学指标是相互关联的。
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正常的脑衰老表现为脑萎缩。这种萎缩与灰质(gray matter, GM)和白质(white matter, WM)体积缩小以及脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)空间增大有关[1]。脑萎缩的组织学宏观改变更可能与神经纤维减少、树突和突触的损失相关，而不是神经元的直接损失[2]。与年龄有关的灰质体积变化已经得到了广泛的研究，但较少使用新的形态学指标，如皮质表面积、厚度等[3]。
本研究中，采用健康成年人脑高场强MRI扫描和计算机三维可视化及图像分析技术，通过对大脑皮质体积、厚度、表面积精确计算与统计学分析，试图揭示大脑皮质老化过程中在解剖学上的变化规律，以期为开展大脑功能上的年龄差异、神经变性病变诊治、老年医学及神经心理学等研究提供形态学基础，为进一步在微观水平上深入探讨大脑皮质提供解剖学依据。
纳入标准：(1)智力正常，认知功能评分采用简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)评价，评分均>27分；(2)常规头颅MRI扫描未见明显阳性病灶，有少量高信号，但变性灶微小并且数量不多于5个，分布不集中；(3)右利手；(4)签署书面知情同意。排除标准：(1)有脑外伤、药物滥用或癫痫发作等病史；(2)有神经障碍、精神疾病、学习障碍或发育迟缓等病史；(3)有高血压、糖尿病等病史。
采用前瞻性研究。2017年9月—2018年1月在山东省立医院影像科及寿光市人民医院CT磁共振室招募右利手汉族18～85岁的健康成年志愿者109人，年龄(53.13±15.61)岁。按年龄分组，其中≤60岁组73人，男36人，女37人，年龄(45.54±11.66)岁；>60岁组36人，男20人，女16人，年龄(69.57±7.22)岁。两组间男女性别差异无统计学意义(χ2＝0.376, P>0.05)。
利用德国西门子3.0 T MR仪对所有志愿者进行扫描，获取3D-T1WI数据。3D-T1WI序列扫描参数：TR 2 300.0 ms，TE 2.27 ms，层厚1 mm，体素1 mm×1 mm×1 mm，FOV read 250 mm，FOV phase 100.0%，层数192，时间约6 min。
应用FreeSurfer软件(http：//www.freesurfer.net/)，在计算机(Windows XP系统)上运行，分别获得大脑全球、两侧半球、各感兴趣区脑皮质体积、厚度及表面积的相关数据。由于每个脑区的范围大小有差异，因此，我们在探讨区域皮质体积、表面积的年龄效应时，将感兴趣脑区的皮质体积、表面积除以本脑区的平均值，按百分比(即每年减少的百分比)进行标准化。研究流程见图1。
应用SPSS 17.0统计学软件对数据进行分析。用相关性分析、回归分析所有数据，探究数据的年龄相关性。在Matlab2014软件中采用两样本t检验，比较两年龄组(≤60岁组、>60岁组)相同脑区的体积、厚度、表面积的差异，并制作脑图。以P<0.05为差异有统计学意义。
本次测量的大脑皮质体积为(449.27±5.32)cm3，与年龄的相关系数为－0.663，呈明显负相关；随着年龄增长，大脑全球皮质体积减少约2.35 cm3/岁(转换成百分比为0.52%/岁)；左右半球皮质体积的年龄效应无明显差异(F＝1.022, P>0.05)。大脑皮质平均厚度为(2.36±0.01)mm，与年龄的相关系数为－0.722，呈明显负相关；随着年龄增长，全球皮质厚度减少约－0.007 mm/岁；左右半球皮质厚度的年龄效应无明显差异(F＝1.021, P>0.05)。大脑皮质表面积为(169.43±1.55)cm2，与年龄的相关系数为－0.354，呈负相关；随着年龄增长，全球皮质表面积减少约542.2 mm2/岁(转换成百分比为0.32%/岁)；左右半球皮质表面积的年龄效应无明显差异(F＝0.979, P>0.05)。见图2, 图3, 图4。
随着年龄增长，感兴趣区皮质体积年龄效应比较大的区域为海马旁回、额下回岛盖部、额中回、额下回三角部、舌回、颞中回，感兴趣区皮质厚度年龄效应较大的区域为颞上回、后扣带回、额中回、外眶额回、顶下缘角回、颞极、海马旁回；区域皮质表面积年龄效应较大的区域为海马旁回、舌回、颞下回、额中回、额下回岛盖部。见表1。
右利手18～85岁汉族健康成年志愿者109人感兴趣区大脑皮质体积、厚度、表面积与年龄的相关性分析
右利手18～85岁汉族健康成年志愿者109人感兴趣区大脑皮质体积、厚度、表面积与年龄的相关性分析
| 感兴趣区 | 皮质体积年龄相关性 | 皮质厚度年龄相关性 | 皮质表面积年龄相关性 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| a(%/岁) | r值 | a(mm/岁) | r值 | a(%/岁) | r值 | |
| 额上回 | －0.572 | －0.601 | －0.006 | －0.660 | －0.263 | －0.332 |
| 额中回 | －0.640 | －0.503 | －0.007 | －0.666 | －0.314 | －0.295 |
| 岛盖部 | －0.652 | －0.577 | －0.006 | －0.654 | －0.312 | －0.339 |
| 三角部 | －0.634 | －0.604 | －0.006 | －0.668 | －0.282 | －0.340 |
| 中央前回 | －0.452 | －0.535 | －0.006 | －0.561 | －0.163 | －0.225 |
| 外眶额回 | －0.511 | －0.598 | －0.007 | －0.658 | －0.170 | －0.252 |
| 顶下缘角回 | －0.561 | －0.578 | －0.007 | －0.692 | －0.226 | －0.280 |
| 缘上回 | －0.464 | －0.499 | －0.006 | －0.612 | －0.118 | －0.156 |
| 楔前叶 | －0.504 | －0.580 | －0.006 | －0.637 | －0.187 | －0.261 |
| 外侧枕回 | －0.473 | －0.501 | －0.006 | －0.659 | －0.184 | －0.235 |
| 舌回 | －0.615 | －0.574 | －0.005 | －0.657 | －0.322 | －0.398 |
| 颞上回 | －0.564 | －0.575 | －0.009 | －0.731 | －0.144 | －0.213 |
| 颞中回 | －0.609 | －0.637 | －0.006 | －0.575 | －0.311 | －0.405 |
| 颞下回 | －0.556 | －0.544 | －0.006 | －0.559 | －0.316 | －0.360 |
| 颞极 | －0.170 | －0.206 | －0.007 | －0.398 | 0.029 | 0.036 |
| 海马旁回 | －0.653 | －0.581 | －0.007 | －0.406 | －0.402 | －0.443 |
| 后扣带回 | －0.596 | －0.565 | －0.008 | －0.694 | －0.230 | －0.266 |
注：a为每增加1岁减少的百分比
≤60岁和>60岁两个年龄组大脑皮质体积年龄效应不对称性的区域为额上回、额下回岛盖部及三角部、中眶额回、额极、顶下缘角回、缘上回、梭状回、颞极、海马旁回、前扣带回、内嗅皮层(图5)，皮质厚度年龄效应不对称性的区域为额上回、额下回岛盖部、中眶额回、楔叶、颞下回、颞极、前扣带回、后扣带回(图6)，皮质表面积年龄效应不对称性的区域为额上回、额中回、额下回岛盖部及三角部、中眶额回、额极、顶下缘角回、缘上回、梭状回、颞极、海马旁回、前扣带回、后扣带回、内嗅皮层(图7)。
大脑皮质体积、厚度及表面积随着年龄的增长而减少，呈线性负相关；大脑皮质表面积与年龄增长的相关程度小于皮质体积和皮质厚度，说明在研究年龄相关性的变化方面，大脑皮质表面积的敏感性可能比皮质体积、厚度要差。大脑左右两个半球皮质体积、厚度、表面积亦随着年龄的增长而减少，两侧每年下降百分比无明显差异。
随着年龄增加，大脑额叶皮层各个区域的皮质体积、厚度及表面积都明显减少。与全脑皮质减少趋势相比，随着年龄的增长，额叶皮层的体积、厚度及表面积减少得更多。本研究结果与其他学者关于前额叶皮层的年龄相关性的报告结果[4,5,6,7,8](也就是前额叶皮层老化的结构"脆弱性")是一致的。因此，本研究结果支持了长期以来的"后进先出"的假设[9,10,11]。相比皮质体积，皮质厚度显示出更明显的年龄减少的脑区范围。随着年龄的增长，脑皮质厚度明显减少的脑区有额上回、额中回、额下回、中央前回、外眶额回等；这是对"先进后出"的理论进行了细化和补充，如中央前回(早期成熟的初级皮层)的皮质厚度也表现出明显的年龄相关性减少。
本研究结果显示，顶叶脑皮质厚度明显减少的脑区在楔前叶和顶下缘角回、缘上回，与Ziegler等[12]的研究结果大致一致。因此，在表现不明显的年龄相关性萎缩的脑内后部区域，皮质厚度可能是一个非常敏感的指标。
笔者还发现枕叶舌回皮质的体积随着年龄增大而明显减少，同时也发现枕叶外侧枕回、舌回皮质的厚度随着年龄增大而明显减少，这与Herve等[13]的研究不一致，可能是样本年龄构成不同造成的；Herve等[13]的研究样本中≥60岁者只占17%，可能视觉皮层的灰质体积的变化不足以检测到；而本研究中，≥60岁者占33%，并显示出枕叶舌回皮质体积的年龄效应。这一发现可以作为对之前研究的补充。
在本研究中，感兴趣脑区皮质表面积年龄相关程度及年龄相关性的变化均小于皮质体积和厚度。Schnack等[14]研究结果表明，皮质表面积的年龄相关的变化敏感性小，也就是说随着年龄增长，区域皮质表面积变化不大；本研究中，也得出了相似的结果。随着年龄增长，区域皮质表面积每年减少的百分比较大的区域为额中回(－0.31%/岁)、额下回岛盖部(－0.31%/岁)、舌回(－0.32%/岁)、颞中下回(－0.31%/岁)、海马旁回(－0.40%/岁)；在这些区域，皮质体积与皮质厚度也表现出比较显著的年龄相关性的减少，三个指标表现出趋同模式。本研究还发现，皮质表面积年龄效应侧别差异的区域的数量大于皮质体积和厚度，也就是说，在研究年龄效应的不对称性方面，皮质表面积的敏感性高于其他两个形态学指标。
在本研究中，年龄效应有明显侧别差异的区域如下：(1)在前扣带回，皮质体积、厚度、表面积三个指标，随年龄增大左侧皮质形态指标减少均大于右侧，呈趋同模式。(2)部分脑回(如额上回、岛盖部、颞极、中眶额回)皮质体积、厚度、表面积的年龄效应的侧化性不同，呈趋异模式。(3)在额上回、中眶额回，随着年龄增长，右侧皮质体积和表面积减少百分比大于左侧皮质，但右侧皮质厚度减少小于左侧，亦是趋异模式。笔者认为这种差异可能是由于在老化过程中，左右半球额上回、中眶额回皮质形态发生了不同程度地变化(例如皮质拉伸或迂曲)，皮质表面积的年龄相关的加速减少造成了皮质体积的加速减少；特别是左侧眶额回，表面积变化不明显，厚度加速减小、体积减速减小，表面老化过程中皮质拉伸变薄导致体积变小，而表面积恒定。
在整个大脑中，随着年龄增长，仅仅有极少数区域皮质表面积减少的百分比大于全脑皮质表面积的减少。这意味着，在老化过程中，虽然观察到全脑的表面积的减少，但是其下降率在大部分皮质区是相对均匀的。这使得大脑灰质厚度和体积在与年龄相关的形态变化上更为均衡。随着年龄增长，对于皮质出现的形态变化，通过表面积的测量可能不如通过厚度和体积的测量敏感。举个例子，譬如一个苹果变干，果肉厚度和质量减少，但是果皮皱缩，从而保持了果皮相对恒定的表面积。同样地，当人脑老化、萎缩，脑沟的宽度和深度会加大，使得脑回的皮质厚度与体积减小，但是其表面积却并不减少。事实上，Rettmann等[15]的研究描述的与老化相关的皮质几何形状的改变支持了这个假设。他们发现，在一系列脑沟区域，如颞极、额极、缘上回等，随着年龄的增加，皮质厚度和体积的减少，但皮质表面积几乎没有变化；并且随着年龄增加，脑回向内弯曲。因此，这种机制可能会解释皮层区域表面积相对恒定的现象。
通过MR扫描和图像处理软件，可以测量大脑半球皮质体积、厚度、表面积，三者间相互关联，体积是皮层厚度与表面积的乘积。然而，这三个与脑皮质萎缩相关的形态学指标对年龄因素的敏感程度可能不同，如在老化、神经、精神疾病中，可能呈现自己的特异性[16,17,18,19]。例如，Dickerson等[20]发现，内嗅皮层在正常的老化中，随着年龄增大，皮质表面积明显地减少，而在阿尔茨海默病中，随着年龄增大，皮质的厚度明显减少。无论如何，这些测量方法提供了互补的信息，这可能有助于了解大脑皮层不同区域老化的机制。
综上，全脑皮质与年龄呈现线性负相关性改变，不同脑区皮质与年龄呈不同程度的线性负相关关系，左右半球部分区域年龄效应存在侧化差异(不对称)。本研究局限性在于：(1)样本含量相对小，年龄跨度大，容易存在抽样误差；(2)受样本量限制，本研究没有根据年龄段分组，严谨性有待进一步提高；(3)没有排除性别的差异。在下一步研究中，将进一步研究脑老化的性别差异。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
