探讨以脊髓压迫为首发症状脊柱髓系肉瘤患者的临床表现、影像学特征及治疗方法。
采用回顾性横断面研究方法。纳入2014年1月—2017年12月长征医院骨肿瘤科收治的经骨髓穿刺及病理证实的脊柱髓系肉瘤患者5例，其中男3例、女2例，年龄15～54岁；肿瘤位于胸椎3例、腰椎2例。4例采取开放性外科手术治疗，出院后根据骨髓穿刺及病理结果，予以化疗及血液系统肿瘤规范化治疗；另1例行内科保守治疗(消炎镇痛、营养支持、化疗等)。分析患者治疗前后各项观察项目。
5例患者均有腰背部疼痛，伴下肢无力3例、双下肢不全瘫1例；X线检查均未见异常，CT和MRI表现为椎体骨质破坏或占位性病变。骨髓穿刺及术后肿瘤病理结果显示为急性粒细胞白血病4例，慢性粒细胞白血病1例；5例患者均经治疗后症状有所缓解。5例患者均获随访：1例术后行去甲氧柔红霉素＋阿糖胞苷方案化疗5个疗程，并行异基因造血干细胞移植治疗，目前已随访至术后28个月，患者一般状态良好、无肿瘤复发；另外4例经化疗后出现复发，均死于感染，生存期5～26.5个月。
以脊髓压迫为首发症状的髓系肉瘤病例临床罕见，其影像学表现缺乏特异性，易出现误诊，骨髓穿刺及病理检查可确诊；当出现脊髓压迫表现时，建议早期行肿瘤切除神经减压术，术后辅以异基因造血干细胞移植和全身化疗。
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髓系肉瘤(myeloid sarcoma, MS)也称粒细胞肉瘤，是一种来源于血液系统的罕见的恶性肿瘤，由髓系来源的不成熟细胞而形成的实体肿瘤；因富含髓过氧化物酶，部分肿瘤切面呈绿色，又称为绿色瘤[1]。MS临床上少见，其中以脊髓、神经压迫表现为首发症状的病例更是罕见。WHO于2008年关于淋巴造血组织肿瘤新版分类[2]中将MS定义为一种发生在骨髓以外解剖部位，由伴或不伴成熟迹象髓系原始细胞所构成的肿块，包括孤立性MS(非白血病性MS)和白血病性MS(白血病髓外浸润)。
白血病患者的髓外浸润表现可发生在任何部位，但只有形成实质性肿块并破坏正常组织结构时才能诊断为MS。白血病的典型症状为正常骨髓造血功能受抑症状，即贫血、出血、发热；同时伴有白血病细胞增殖浸润表现，如肝脏、脾脏和淋巴结肿大，骨骼和关节疼痛，睾丸无痛性肿大等，对于这一类白血病诊断并不困难[3]。但有些白血病，如急性白血病，当其发生白血病细胞髓外浸润时，其表现可能会先于正常骨髓造血功能受抑的表现。由于白血病细胞可浸润到人体的任一部位，当浸润到一些少见的部位如颅骨、脊髓等部位时，尤其是以这些少见部位浸润症状为首发症状，极易被误诊，导致延误治疗[4]。一般由肿瘤引起的急性脊髓压迫症者临床诊断考虑转移癌或原发性脊柱肿瘤，而极少考虑白血病髓外浸润或孤立性MS引起的。
复习国内外文献，鲜有以脊髓、神经压迫等症状为首发症状的脊柱MS患者报道[5,6,7]，因此，本研究总结近几年在我院确诊以脊髓受压作为特殊首发症状的MS的临床诊疗特征，以提高对该类特殊病例的认识。
本研究采用回顾性横断面研究方法。纳入标准：(1)MS患者均经病理或骨穿刺活检证实；(2)以脊髓、神经压迫为首发症状；(3)未经治疗。排除标准：(1)入院前已确诊为白血病；(2)无脊髓及神经压迫症状；(3)合并其他肿瘤者。
纳入2014年1月—2017年12月长征医院骨肿瘤科诊治的脊柱MS患者5例，其中男3例、女2例，年龄15～54岁；病变位于胸段3例、腰段2例；均无其他肿瘤病史及相关家族史。本组5例患者均行X线、CT和MRI平扫及增强检查，其中1例术前行PET-CT检查。所有手术患者及家属签署术前知情同意书，影像、病理诊断均由两名专业影像科医生及两名病理科医生诊断。
综合考虑5例脊柱MS患者一般情况、肿瘤大小及位置后制定相应治疗方案：病例4因一般情况差(血红蛋白低)无法耐受开放手术，考虑血液系统疾病遂行骨髓穿刺细胞学检查及肿瘤穿刺活检检查，确诊后转入血液科行化疗；另外4例采取开放性后路肿瘤切除＋脊髓神经减压内固定术治疗，术后根据病理及骨穿刺活检结果行血液系统肿瘤化疗或异基因造血干细胞移植治疗及相关对症支持治疗。见表2。考虑肿瘤与脊髓神经关系密切，为避免放射性脊髓病的发生，5例患者均未行放疗。
5例脊柱髓系肉瘤患者治疗方式及临床预后
5例脊柱髓系肉瘤患者治疗方式及临床预后
| 观察项目 | 病例1 | 病例2 | 病例3 | 病例4 | 病例5 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗方法 | 胸椎肿瘤切除内固定术＋化疗＋异基因造血干细胞移植治疗 | 腰椎椎管内肿瘤切除内固定术＋化疗 | 胸椎肿瘤切除内固定术＋化疗 | 消炎镇痛、营养支持、化疗等内科治疗 | 胸椎椎体及附件肿瘤切除内固定术＋化疗 | |
| 术中出血量(mL) | 1 200 | 1 500 | 800 | 2 000 | ||
| 化疗方案 | 去甲氧柔红霉素＋阿糖胞苷 | 硼替唑米＋环磷酰胺＋长春新碱 | 米托蒽醌＋阿糖胞苷＋全反式维甲酸 | 红霉素或去甲氧柔红霉素＋阿糖胞苷 | 高三尖杉酯碱＋阿糖胞苷 | |
| 疗程 | 5 | 2 | 4 | 1 | 3 | |
| 双膦酸盐治疗 | 是 | 是 | 否 | 是 | 否 | |
| 病理及穿刺结果 | 髓系肉瘤(符合急性粒细胞白血病) | 髓系肉瘤(符合急性粒细胞白血病) | 髓系肉瘤(符合慢性粒细胞白血病) | 髓系肉瘤(符合急性粒细胞白血病) | 髓系肉瘤(符合急性粒细胞白血病) | |
| 免疫组织化学 | CD34(＋)、MPO(＋)、CD99(弱阳性)、CD3(－)、CD20(－)、CD19(＋)、S100(－)、Ki-67(30%～50%＋) | CD43(＋)、CD68(＋)、MPO(＋)、CD117(＋)、CD99(＋)、CD34(＋)、Ki-67(50%＋) | CD68(＋)、MPO(＋)、CD117(＋)、CD3(部分阳性)、EMA(－)、CD99(＋)、Ki－67(40%＋) | MPO(＋)、CD20(＋)、CD68(＋)、CD34(弱阳性)、CD117(＋)、CD99(＋)、Ki-67(60%＋) | MPO(＋)、CD38(＋)CD117(＋)、CD43 (＋)、CD99(－)、CD34(＋)、EMA(－)、Ki-67(40%＋) | |
| 下肢肌力(级) | ||||||
| 术前 | 3 | 4 | 3 | 3 | 2 | |
| 术后 | 5 | 4 | 4 | 4 | ||
| Frankel评分(级) | ||||||
| 术前 | C | C | C | D | B | |
| 术后 | E | C | D | D | ||
| VAS(分) | ||||||
| 术前 | 7 | 8 | 7 | 6 | 6 | |
| 术后 | 1 | 3 | 2 | 2 | ||
| 随访时间(月) | 28 | 13.5 | 26.5 | 5 | 18 | |
| 死亡 | 否 | 是 | 是 | 是 | 是 | |
注：MPO为髓过氧化物酶；EMA为上皮细胞膜抗原
患者临床表现、实验室检查及影像学检查结果，以及组织病理学检查结果和临床预后。
5例患者均于入院前1个月内出现了以脊髓、神经受压为首发症状的临床表现，具体表现为胸背部疼痛，同时伴有肢体疼痛、麻木、无力、行走困难等。查体：全身未见明显出血点，未触及肝脾，均无全身淋巴结肿大。实验室检查：肿瘤标志物检查无特殊表现；血液生化检查，2例发现低血红蛋白、白细胞减低，血清癌胚抗原、甲胎蛋白、前列腺特异性抗原均正常。见表1。
5例脊柱髓系肉瘤患者临床表现及影像学表现
5例脊柱髓系肉瘤患者临床表现及影像学表现
| 观察项目 | 病例1 | 病例2 | 病例3 | 病例4 | 病例5 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄(岁) | 31 | 54 | 33 | 15 | 43 | |
| 性别 | 男 | 女 | 女 | 男 | 男 | |
| 首发症状 | 胸背部疼痛及束带感，伴进行性双下肢无力 | 腰背部疼痛伴双下肢无力 | 胸背部疼痛伴左下肢疼痛无力 | 腰背部疼痛 | 胸背部疼痛伴双下肢不全瘫 | |
| 是否瘫痪 | 是 | 是 | 是 | 否 | 是 | |
| 症状持续时间(周) | 2 | 3 | 4 | 4 | 2 | |
| 肿瘤位置 | T8 | L2－4 | T7 | L2 | T10－11 | |
| 初诊血液检查 | ||||||
| 血红蛋白(g/L) | 166 | 123 | 121 | 87 | 150 | |
| 白细胞(×109/L) | 8.3 | 2.6 | 3.9 | 1.9 | 4.3 | |
| 血小板(×109/L) | 369 | 82 | 134 | 69 | 255 | |
| 淋巴细胞比例 | 0.125 | 0.57 | 0.47 | 0.74 | 0.48 | |
| X线、CT | T8椎体压缩破坏 | L2－4见团块状阴影 | T7见少量骨质破坏 | L2椎旁低密度影 | T10－11见块状占位，骨质破坏 | |
| MRI | T8椎体破坏，见胸髓受压 | L2－4软组织肿块影，T1WI等信号，T2WI稍高信号 | T7椎旁左侧软组织影，椎板、椎弓根受累 | L2右侧椎旁软组织肿块，T1WI低信号，T2WI稍高信号 | T10－11右侧软组织影，胸髓受压 | |
5例患者均有腰背部疼痛，伴下肢无力3例、双下肢不全瘫1例；X线、CT和MRI检查可见椎体或附件骨质破坏或占位性病变。1例PET-CT检查显示T9～11右侧椎旁卵圆形占位，脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose, FDG)摄取增高，全身未见其他病灶(图1B)。
MS合并白血病患者临床表现多样且多不典型，因而误诊率较高[8]。白血病主要表现为进行性贫血，皮肤、黏膜出血，可有不规则发热或高热，以及具有诊断意义的胸骨下端压痛[3]，但是本组患者均无上述相关典型表现。
脊柱MS合并脊髓压迫患者临床表现以脊髓和神经根受压症状为主，表现为双下肢进行性乏力或截瘫，大小便失禁及疼痛，其中以疼痛多见，一般较为剧烈，后逐渐出现下肢运动、感觉障碍和括约肌功能障碍。急性白血病侵犯骨骼多见于胸骨、髂骨及颅骨等处，急性粒细胞白血病伴有广泛骨质破坏时可侵犯脊柱[9]。急性白血病性MS起病急，病程短，可在数天出现截瘫及括约肌功能障碍。本组病例中患者出现胸背部、腰背部酸痛，并伴有肢体麻木、进行性肌力下降，大小便障碍；但均无不规则发热、自发性出血表现。以上临床表现特征也是本组病例特殊的表现之一，增加了MS的诊断难度。
X线及CT扫描对脊柱MS病灶处周围骨质破坏及椎旁肿块的显示诊断价值较高，但对于侵入椎管内的软组织肿瘤辨析度较差。MRI增强检查不仅可以明确脊柱MS病灶局部软组织结构及肿瘤边界，而且对硬膜外软组织肿块、脊髓受压范围及神经根受累情况显示更为清楚。脊柱MS患者病灶局部MRI检查较CT优越[10]；但是，MRI上T1WI呈低信号或等信号、T2WI像呈等信号或高信号、增强扫描呈病灶强化等良性肿瘤的表现特征，故单纯依靠术前MRI检查很容易漏诊。本组5例病例术前均行X线、CT及MRI检查，其表现多不典型，与其他脊柱肿瘤仅从影像表现上难以区分鉴别，因而极易造成误诊。
对于X线、CT平扫、MRI检查仍不能明确病灶的脊柱MS患者，PET-CT检查则成为极其重要的影像学检查方法[11,12]。PET-CT以检出率高、检测手段无创等优点在肿瘤检测方面应用广泛[13]，其通过显示病灶处肿块有无异常葡萄糖摄取增高，从而发现血液系统肿瘤的髓外浸润灶。本组病例5术前虽行PET-CT检查，但未发现其它浸润灶，未能明确血液系统疾病的诊断。
骨髓穿刺活检对于MS是一项极其重要的实验室检查方法，且具有创伤小、速度快等优点。病例5术前PET-CT检查并未明确诊断，术后骨髓穿刺及病理检查遂确定为急性粒细胞白血病性MS。因而对于初诊患者注意观察血常规如血红蛋白、血小板、淋巴细胞比等指标；如有异常，即使初诊症状无发热、贫血、出血等血液系统疾病特殊症状，临床医生亦应行骨髓穿刺检查，以明确疾病诊断。
关于MS尤其是脊柱MS的研究，由于发生概率很低，目前多是以个案报道居多，其中急性白血病髓外浸润引起的粒细胞肉瘤报道较多[14]。急性粒细胞白血病髓外浸润可引起MS[15]，目前对MS尚无理想的治疗方法。Yamauchi等[14]认为按照白血病的标准尽早治疗，可延长患者的无瘤生存期和生存时间。
MS并发脊髓压迫症的治疗包括外科手术、局部放疗、全身化疗和造血干细胞移植。对于MS的治疗，目前没有证据证实某一种治疗方法优于其他治疗措施，且尚无标准的治疗模式。由于白血病对化疗及放疗较敏感，因此急性白血病合并MS患者出现脊髓压迫后多选择化疗联合局部放疗[16]。Kataoka等[17]报道应用大剂量地塞米松和长春新碱静脉注射以及局部放疗后，脊髓压迫明显减轻，完全缓解超过3年，且无神经系统后遗症。Kyaw等[18]报道了1例急性粒细胞白血病并发MS脊髓压迫患者接受放疗及化疗综合治疗后，压迫肿块逐渐缩小。
对于疾病进展迅速、脊髓压迫表现严重的脊柱MS患者，特别是出现急性双下肢肌力进行性下降的急性白血病患者，外科手术切除肿瘤、及时行减压手术，可极大提高患者的生活质量。Joseph等[19]报道1例急性髓细胞白血病治疗缓解后继以脊髓压迫症复发患者，通过肿块切除及术后局部放疗，症状得到缓解，生存良好。本组病例中，4例开放性手术患者就诊时因术前临床表现及相关检查无明确血液系统疾病特征，且未行骨髓穿刺检查，白血病诊断未明确；同时，肿瘤瘤体较大且患者双下肢肌力下降在数周内进展明显，故首先采取外科手术治疗，切除肿瘤解除脊髓压迫重建脊柱稳定性，术后患者较术前症状明显改善，生活质量显著提高；术后明确病理性质后，及时转入血液内科行白血病规范化治疗。本组病例4因术前血色素水平过低未行手术治疗，暂行内科保守治疗。对于全身多发骨破坏的病例，给予双膦酸盐药物抗骨质破坏治疗，可减少病理性骨折风险。
异基因造血干细胞移植是目前治愈白血病的惟一有效途径，条件允许的情况下，应尽可能行异基因造血干细胞移植术治疗。通过大剂量化疗和造血干细胞移植，白血病合并MS患者可从中获益[20]。Tan等[21]曾报道1例全身化疗后接受异基因干细胞移植的原发于椎管的粒细胞肉瘤取得成功，该成果表明异基因造血干细胞移植可能是一种可行的治疗手段。本组1例患者术后行化疗及异基因造血干细胞移植治疗，一般状况良好，无明显并发症发生。近年来，由于供体的数量迅速增长，移植方法多样化，预处理的方案不断完善，如现在采用的清髓或非清髓移植预处理，相合或半相合供髓移植等[22,23,24]，增加了该治疗方法的适用人群，移植的成功率大幅度提高。Shimizu[25]回顾分析了503例异基因移植患者，发现在获得完全缓解后移植可得到理想的疗效，其中44例(8.7%)急性白血病伴有粒细胞肉瘤患者，通过异基因造血干细胞移植可使其获得约5年无肿瘤进展生存期(47% ∶44%, P＝0.621)。以上研究为白血病性MS的治愈提供了可行的思路，但一系列问题如供体数量不足、移植排斥等仍需要解决。
一系列研究均表明，病灶局部放疗对生存无明显获益影响，但可使患者局部症状缓解[25]。Bakst等[26]回顾纪念斯隆-凯特琳癌症中心1990—2010年间38例急性粒细胞白血病伴粒细胞肉瘤的病例，22例进行了放疗，放疗后中位随访时间11月，4例在其他部位再发，仅1例在放疗部位进展。放疗的急性和慢性不良反应均可耐受，95%的患者得到症状的改善，其推荐剂量至少20 Gy。脊柱MS选择放疗的同时应注意放射性脊髓病的发生。考虑本组5例病例因出现急性脊髓压迫症状，均未行局部放射治疗。因该病少见，很难有大宗随机对照临床试验寻找更有效的治疗方法，期待以后多中心广泛的合作，深入研究其发病机制及治疗方法。
总之，对一般情况良好符合手术条件，且脊髓、神经压迫进展迅速的脊柱MS患者，外科手术肿瘤切除加神经减压对于患者的功能保留具有重要意义；结合术后化疗、局部放疗和异基因造血干细胞移植等方式可以最大限度提高患者生存期和生活质量。对于瘤体较大、术前条件不达标等不符合手术条件的患者，应积极行全身化疗结合局部放疗，条件允许情况下的异基因造血干细胞移植技术，患者可以最大限度地获益。
当今，随着基础研究的深入，尤其对白血病发病机理的进一步了解，各种针对性强、疗效好的治疗方法，如基因靶向治疗、免疫治疗、诱导分化治疗和干细胞移植治疗等会大大提高治疗的疗效[27]。相信未来MS患者生存期及生活质量能获得明显提高。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
