探讨母乳喂养对极低出生体重儿新生儿期常见合并疾病的影响。
回顾性分析2014年7月至2015年9月在本院产科出生并收入新生儿科的极低出生体重儿(1 000～<1 500 g)。按住院期间母乳喂养量分为多量母乳组(母乳喂养占肠内营养的75%及以上)、少量母乳组(母乳喂养占肠内营养75%以下)和配方奶组(肠内营养均为早产儿配方奶)。比较3组患儿一般情况、体重增长情况，以及住院期间胃肠功能紊乱、新生儿坏死性小肠结肠炎、晚发型败血症、早产儿视网膜病、支气管肺发育不良、脑室周围白质软化等疾病的发生率，并进行Logistic回归分析。
共纳入210例极低出生体重儿，其中多量母乳组32例，少量母乳组73例，配方奶组105例。多量母乳组Ⅱ、Ⅲ期NEC发生率低于少量母乳组和配方奶组(6.3%比24.7%、26.7%)，差异有统计学意义(P<0.05)；3组胃肠功能紊乱、败血症、早产儿视网膜病、支气管肺发育不良、脑室周围白质软化发生率差异无统计学意义(P>0.05)。Logistic回归分析显示，多量母乳组与配方奶组、少量母乳组比较，未发生坏死性小肠结肠炎的OR值分别为0.183、0.204, 95%CI分别为0.041～0.818、0.044～0.938, P均<0.05。3组患儿体重增长率、恢复出生体重日龄、达全肠道喂养时间、出院体重及住院时间差异均无统计学意义(P>0.05)。
多量母乳喂养可显著降低极低出生体重儿Ⅱ、Ⅲ期坏死性小肠结肠炎发生率，对早产儿其他常见合并疾病无明显影响。强化母乳喂养与早产儿配方奶喂养在患儿追赶生长中无明显差异。
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母乳是纯天然的新生儿营养来源，与配方奶相比，母乳不仅可提供更适合新生儿的碳水化合物、脂肪、蛋白质，还提供包括sIgA抗体、乳铁蛋白、溶菌酶及其他具有抗菌特性的可溶性因子[1,2]。极低出生体重早产儿肠道防御系统不完善，易发生新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)。流行病学调查显示，发达国家极/超低出生体重早产儿NEC发病率为7%，病死率高达20%～30%，需手术治疗的患儿病死率更高[3]。越来越多的研究表明，母乳喂养能增强极低出生体重儿的黏膜防御，预防NEC的发生。此外有研究表明，纯母乳喂养能降低早发性脓毒血症患病率和新生儿死亡率[4]，同时减少住院费用，使新生儿合理增长体重、缩短住院时间[5]。校正年龄18个月、30个月时，母乳喂养的极低出生体重早产儿有较高的智力、精神运动、行为评分及更好的自控能力[6,7]。本研究通过回顾性分析极低出生体重儿的住院资料，了解母乳喂养对NEC、晚发型败血症，支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity，ROP)、脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia，PVL)等新生儿期疾病的影响，并对住院期间早产儿体重增长情况进行研究。
选择2014年7月至2015年9月在本院产科出生并收入新生儿科的极低出生体重儿。纳入标准：(1)胎龄26～33周；(2)出生体重1 000～<1 500 g；(3)入院日龄≤24 h。排除标准：(1)住院72 h内放弃治疗或死亡；(2)先天性消化道畸形；(3)重度窒息；(4)未达研究终点签字出院或因其他原因死亡者。本研究终点为校正胎龄36周以上遵医嘱离院。本研究基于本院母乳库的建立，遵循的程序符合本院人体试验委员会制定的伦理学标准。
所有纳入的极低出生体重儿按母乳喂养量分为多量母乳组、少量母乳组和配方奶组。多量母乳组患儿住院期间母乳喂养占总肠道喂养的75%及以上，少量母乳组指住院期间母乳喂养占肠道喂养75%以下；当母乳喂养量达100 ml/(kg·d)时，使用母乳添加剂。配方奶组指患儿全程未接受母乳喂养。患儿喂养所用配方奶均为本院营养中心配置的早产儿配方奶。
新生儿期常见合并症的诊断标准参照第4版《实用新生儿学》。其中NEC诊断标准为改良后的Bell－NEC诊断分期标准；新生儿败血症诊断标准为感染临床表现＋血培养找到明确致病菌；胃肠功能紊乱诊断依据临床有胃肠道症状，而炎性指标及腹部X线平片正常；ROP诊断依据眼底筛查结果；BPD诊断依据生后28 d仍需用氧治疗；PVL依赖于影像学诊断。
应用SPSS 13.0统计学软件。首先对所有定性资料进行变量处理。正态分布的计量资料以
±s表示，多组间比较采用方差分析，并进一步经LSD－t进行组间比较；非正态分布的计量资料以中位数和上下四分位数[M(Q1，Q3)]表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例(%)表示，多组间比较采用二分类χ2检验；采用Logistic回归分析母乳喂养与疾病间的关系。P<0.05为差异有统计学意义。
研究期间本院新生儿科共收治极低出生体重儿289例，符合入选标准248例，未达研究终点出院29例，放弃治疗或死亡9例。最终纳入210例。按照分组标准多量母乳组32例、少量母乳组73例、配方奶组105例，3组患儿性别、胎龄、出生体重、分娩方式、胎膜早破、窒息史及开始肠道喂养时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。
各组极低出生体重儿一般情况比较
各组极低出生体重儿一般情况比较
| 组别 | 例数 | 男性a | 胎龄(周)b | 出生体重(g)b | 剖宫产a | 胎膜早破a | 轻度窒息a | 开始肠道喂养时间(d)c |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 多量母乳组 | 32 | 18(56.2) | 30.8±2.0 | 1 280±130 | 17(53.1) | 6(18.8) | 5(15.6) | 1.0(1.0，2.0) |
| 少量母乳组 | 73 | 38(52.1) | 30.4±1.9 | 1 300±120 | 45(61.6) | 21(28.8) | 4(5.5) | 1.0(1.0，2.0) |
| 配方奶组 | 105 | 57(54.3) | 30.8±2.3 | 1 270±150 | 72(68.6) | 36(34.3) | 15(14.3) | 1.0(1.0，4.0) |
| 统计值 | 0.177 | 0.716 | 0.888 | 2.761 | 2.900 | 3.956 | 1.479 | |
| P值 | 0.915 | 0.490 | 0.413 | 0.251 | 0.235 | 0.138 | 0.477 |
注：a以例(%)表示，统计值为χ2值；b以
±s表示，统计值为F值；c以[M(Q1，Q3)]表示，统计值为K－W值
3组患儿共发生Ⅱ、Ⅲ期NEC 48例，发生率22.9%(48/210)。多量母乳组、少量母乳组和配方奶组Ⅱ期NEC占各组比例分别为6.2%(2/32)、21.9%(16/73)、21.9%(23/105)，Ⅲ期NEC占各组比例分别为0%(0/29)、2.7%(2/73)、4.7%(5/105)。多量母乳组Ⅱ、Ⅲ期NEC发生率低于少量母乳组和配方奶组，差异有统计学意义(P<0.05)，少量母乳组和配方奶组差异无统计学意义(P>0.05)。3组间胃肠功能紊乱、败血症、ROP、BPD及PVL发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。
各组极低出生体重儿早期常见合并症发生率比较[例(%)]
各组极低出生体重儿早期常见合并症发生率比较[例(%)]
| 组别 | 例数 | Ⅱ、Ⅲ期NEC | 胃肠功能紊乱 | 败血症 | ROP | BPD | PVL |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 多量母乳组 | 32 | 2(6.3) | 7(21.9) | 3(9.4) | 10(31.3) | 4(12.5) | 1(3.1) |
| 少量母乳组 | 73 | 18(24.7)a | 18(24.6) | 18(24.7) | 21(28.8) | 11(15.1) | 6(8.2) |
| 配方奶组 | 105 | 28(26.7)a | 33(31.4) | 22(21.0) | 32(30.5) | 19(18.1) | 7(6.7) |
| χ2值 | 6.004 | 1.610 | 3.220 | 0.088 | 0.670 | 0.928 | |
| P值 | 0.049 | 0.447 | 0.200 | 0.957 | 0.715 | 0.629 |
注：a与多量母乳组比较，P<0.05；NEC为坏死性小肠结肠炎，ROP为早产儿视网膜病，BPD为支气管肺发育不良，PVL为脑室周围白质软化
Logistic回归分析显示，多量母乳组较配方奶组未发生NEC的OR值为0.183，95%CI 0.041～0.818，P＝0.026；多量母乳组较少量母乳组未发生NEC的OR值为0.204，95% CI 0.044～0.938，P＝0.041，提示多量母乳喂养是发生Ⅱ、Ⅲ期NEC的保护性因素。
3组患儿恢复出生体重日龄、达全肠道喂养时间、体重增长率、住院时间及出院体重比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，提示强化母乳喂养与配方奶喂养在极低出生体重早产儿体重追赶上无明显差异。见表3。
各组极低出生体重儿喂养情况及体重增长变化比较(
±s)
各组极低出生体重儿喂养情况及体重增长变化比较(±s)
| 组别 | 例数 | 恢复出生体重日龄(d) | 达全肠道喂养时间(d) | 体重增长率[g/(kg·d)] | 住院时间(d) | 出院体重(g) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 多量母乳组 | 32 | 17.2±6.2 | 21.6±10.9 | 10.8±4.5 | 51.0±14.0 | 1 900±300 |
| 少量母乳组 | 73 | 15.1±6.1 | 20.1±9.7 | 10.6±4.9 | 52.1±14.5 | 2 000±200 |
| 配方奶组 | 105 | 14.4±5.9 | 18.1±6.5 | 9.0±3.2 | 50.2±18.6 | 1 900±200 |
| F值 | 2.629 | 1.597 | 2.099 | 0.150 | 2.043 | |
| P值 | 0.075 | 0.205 | 0.125 | 0.860 | 0.132 |
随着新生儿医学的迅速发展、新生儿重症监护技术的成熟及母乳喂养在新生儿重症监护病房的普及，极低出生体重儿NEC发生率越来越低。Johnson等[8]对291例极低出生体重儿调查发现，NEC发生率为10%，我国新生儿学组研究显示极低出生体重儿NEC发生率为6.6%[9]。英国最近一篇流行病学研究显示，163家单位新生儿NEC发病率为0.4%[10]。本组极低出生体重儿Ⅱ、Ⅲ期NEC发生率为22.9%，高于国内外文献报道。可能与本研究分析入组患儿整个住院期间发生NEC的情况，未除外败血症及其他感染，且患儿胎龄及出生体重均较小有关。
本研究结果显示，多量母乳组Ⅱ、Ⅲ期NEC发生率低于少量母乳组和配方奶组，各组其他新生儿期常见疾病发生率差异无统计学意义。Good等[11]研究表明，母乳通过抑制上表皮生长因子/上皮生长因子受体激活，减弱Toll样受体4表达，从而抑制肠上皮细胞凋亡和恢复肠上皮细胞增殖，保护肠黏膜，预防NEC发生。与本研究相似，Colaizy等[12]通过对比不同比例母乳喂养显示，75%以上母乳喂养能预防NEC的发生。Cristofalo等[13]研究发现，牛乳喂养的极低出生体重儿NEC发生率为21%，母乳喂养为3%；牛乳喂养组需手术的NEC比例明显高于母乳喂养组。Lee等[14]的流行病学评价中提到，纯母乳喂养使极低出生体重儿NEC发生率从17.4%降至6%，需手术干预的NEC从12%降至1.2%。在NEC发病的分子机制尚未明确之前，越来越多的研究表明母乳喂养对NEC的发生有保护作用，且母乳占肠道喂养的比例越高，NEC发生率越低。因此提倡母乳喂养并在新生儿重症监护病房建立母乳库对预防极/超低出生体重儿发生NEC有积极意义。
本研究结果显示，不同比例母乳喂养与配方奶喂养比较，极低出生体重儿胃肠功能紊乱发生率差异无统计学意义。NEC早期部分患儿可表现为胃肠功能紊乱，但新生儿胃肠功能紊乱的影响因素较多，与母乳的关系有待进一步研究。本研究中3组患儿败血症发生率差异无统计学意义。由于本研究样本量有限，且为回顾性研究，需扩大样本量进行前瞻性研究。但有研究显示母乳喂养对新生儿感染性疾病有一定预防作用。Abdelhamid等[15]的研究通过比较母乳喂养与配方奶喂养，发现母乳喂养对晚发型败血症有一定保护作用，其机制可能是牛乳蛋白激活全身炎性反应介质，使外周血单核细胞释放干扰素γ、白细胞介素4、白细胞介素10和转化生长因子β1等炎症因子，促使部分患儿发生败血症有关。一项Meta分析显示，在极早产新生儿中母乳喂养较配方奶喂养的ROP发生率低，母乳喂养是任何一个阶段甚至严重ROP发生的独立保护因素[16]。Spiegler等[17]进行的一项多中心队列研究显示，纯母乳喂养能显著降低胎龄小于32周极低出生体重儿BPD的发生。而在本研究中，3组患儿ROP、BPD发生率差异均无统计学意义，可能原因为ROP、BPD的发生除与母乳喂养有关外，还与胎龄、机械通气、用氧情况等相关，本研究未进行匹配对照，需进一步研究。
本研究中3组患儿体重增长率、恢复出生体重日龄、达全肠道喂养时间、住院时间、出院体重差异无统计学意义，说明强化母乳喂养与配方奶喂养均能提供足够的蛋白质及脂肪，可使极低出生体重儿有足够的能量追赶生长。HW和Hendrickson[18]研究显示配方奶喂养在避免早产儿远期生长发育不良及神经系统损害上远远不如强化母乳喂养。
综上所述，母乳依然是极低出生体重早产儿的首选肠内营养物，可减少Ⅱ、Ⅲ期NEC的发生。强化母乳喂养与配方奶喂养在患儿追赶生长中无明显差异。
