VACTERL联合征是临床少见的一组多发先天畸形组合疾病，由Quan和Smith在1973年首次报道^[1]。它包括人体6大系统的先天发育异常：脊椎异常(vertebral defects，V)、肛门闭锁/直肠肛门畸形(anal atresia，A)、心脏畸形(cardiac defects，C)、气管食管畸形(tracheoesophageal fistula with esophageal atresia，TEF)、肾脏异常(renal dysplasia，R)、肢体/径向畸形(limb/radial defects，L)。以上各种畸形常非随机组合存在，临床上将至少存在3种及3种以上畸形的疾病统称为VACTERL联合征^[2,3]。本研究通过回顾性分析2010年1月至2015年12月本院新生儿科收治的VACTERL联合征患儿临床资料，探讨该病的临床特点、染色体及基因检测结果、预后情况，提高临床医生对VACTERL联合征的认识。

VACTERL联合征是临床罕见的一系列畸形组合疾病，活胎发病率为1/50 000～4/10 000，男女比例1∶1～2∶1，地区差异不大^[2,4,5,6]。目前对其病因及发病机制尚不清楚，调查研究认为主要与环境、母体激素水平、孕早期药物摄入、基因突变、妊娠期糖尿病等相关^[7,8]。Mc Laughlin等^[9]模拟了阿霉素导致大小鼠的VACTERL模型，并提出阿霉素可能影响器官的形态改变及部分异常基因的表达。本组33例病例中，孕母或患儿均未使用阿霉素治疗，母孕期有妊娠期高血压病史1例，妊娠期糖尿病合并甲状腺功能亢进1例，但并未显现出明显的妊娠期疾病与VACTERL联合征之间的相关性，需后期更大样本及围产期随访调查。

VACTERL联合征所包含的6种畸形目前尚无统一标准。Oral等^[10]认为心脏畸形应包含动脉导管未闭，肾脏异常包括膀胱输尿管反流。本研究考虑早产儿此类畸形较常见，因此未纳入。目前对于多个VACTERL联合征报道，各种畸形的发生率也相差较大。Oral等^[10]研究发现最常见的3种畸形为V、A、TEF/EA，最常见的组合为VCTL、VAR及VARL。Salinas-Torres等^[11]报道26例患儿也以V、A为主；Solomon等^[12]报道79例患儿以C、V、R为主；而国内秦凤真等^[13]对55例患儿进行产前超声检查发现以L、C、R为主；郭庆强等^[14]对4例VACTERL联合征报道发现均有脊椎异常。VACTERL联合征患儿可能合并其他畸形，如环状胰腺、隐睾、鳃弓异常、单脐动脉、异常动脉、两性畸形、隔疝、烟雾病、脑发育不全等^{[7,10,11,15,16,17,18,19,20,21,22]}。本组33例患儿中最常见的畸形依次为C、A、R，最常见的组合形式为ACR、ARL、ACRL、CRL，与国内外报道有所差距，这可能与各畸形纳入的疾病不同有关。其他合并畸形主要以耳廓畸形，结肠畸形及生殖器畸形多见，也可见单脐动脉、腭裂等。国外文献报道以V为主，而国内文献脊椎异常比例较低，可能与我国胎儿期B超检查有关，胎儿期脊椎异常的检查缺乏特异性，检出率较低，而且即使检出重大畸形(例如脊椎严重畸形)，父母因考虑后期生存率及生存质量会选择早期流产或引产。在产后常规畸形检查中，目前我国未常规进行脊柱X线及磁共振检查，导致本组33例患儿中脊椎异常比例较少。所以，建议在新生儿及孕母产后随访中，若发现患儿有V、A、TEF、R、L等畸形时，应常规进行脊柱X线或磁共振检查。

双胎发病是先天畸形研究的重点，国外Sandal等^[17]报道1例单绒毛膜的双胞胎VACTERL联合征患儿，其1胎患有单脐动脉，T9/T11蝴蝶椎，肛门尿道闭锁，房间隔缺损，多指畸形及双肾发育不全，而另1胎并无相关畸形。Solomon等^[23]对2对同卵双胞胎(其中1胎为VACTERL联合征患儿)进行外显子测序和高密度微阵列测序，并未发现明显不一致基因结果。本组33例患儿中有6例为双胎，其中4例双胎患儿另1胎均无畸形，另有1对双胞胎均为VACTERL联合征，但畸形种类各不相同。4例双胞胎患儿在住院期间行染色体检查均正常，但未行外显子测序及微阵列测序，尚不能明确其有无明显的微缺失或重合等差异。

VACTERL联合征的染色体、基因报道集中于某一类特定畸形或者合并其他特定畸形联合征(Sjogren-Larsson综合征，Miller-Dieker综合征，Scimitar综合征，Mayer-Rokitansky-Kuester-Hauser综合征等^{[21,22,24,25,26]})中，目前尚无大样本的纯VACTERL联合征的基因报告。Zeidler等^[27]报道其可能与FGF8基因突变有关，有父亲遗传倾向；Hilger等^[28]报道染色体1q41、2q37.3和8q24.3等处存在微重复；Winberg等^[29]得到FANCB基因的半缺失和(9；18)(p24；q12)的平衡易位；Saisawat等^[30]进行外显子高通量基因测序发现与TRAP1基因有关；Siebel和Solomon^[31]也有相关报道。Brosens等^[32]总结已报道的68例VACTERL联合征的基因检测结果，得到50个基因拷贝数变异(CNVs，26种缺失，24种获得)，并得到7种罕见基因拷贝数变异。本组33例患儿中，20例常规染色体报告并未发现异常。有4例孕母早期有不明原因自然流产史，1例孕期发现畸形胎儿而流产1次病史，但其父母常规染色体检测均未见异常，提示VACTERL联合征可能与某些特定因素有关。2例患儿的染色体微阵列检测均发现有14q32.33区域出现微重复，但未在Brosens报道的50个CNVs中，是否与VACTERL联合征有相关性需要后续更多病人的基因检测。

目前没有发现VACTERL联合征患儿有严重的神经智力发育问题，所以其预后决定于发现时间及畸形的复杂程度。一般在孕早期(≤3月)发现及疑似诊断"多发畸形"，多考虑预后不良而终止妊娠^[33]，在产后发现并诊断的患儿，经过积极的手术治疗，预后及成活率明显增加。在6种畸形中，目前对于简单的心脏畸形、肾脏异常可通过保守治疗改善其功能异常，肛门闭锁/直肠肛门畸形、肢端/径向畸形及食管气管畸形可通过积极的畸形矫正手术改善其形态异常，预后基本同正常儿童。而严重心脏畸形、复杂脊椎异常因常并发心血管及神经发育畸形，患儿预后欠佳。本组33例患儿中，16例患儿进行积极手术治疗后有13例预后良好，显示新生儿期积极手术治疗能够增加患儿后期生存率。

综上所述，VACTERL联合征是临床一种非随机罕见多发畸形，目前诊断仍靠影像学检查及其他疾病的排除诊断^[32]，影像学检查对心脏畸形、肛门闭锁/直肠肛门畸形及肢体畸形检查中的应用日益受到重视，但对于椎体畸形检查及诊断还欠完善，应加强产后及新生儿科医护人员对VACTERL联合征的认识。染色体及基因检测(高通量基因检测、全阵列基因检测)有利于我们对疾病的排除诊断及进行预后分析，新生儿期尽早手术矫正治疗有利于提高患儿后期的存活率。