探讨早期应用经鼻间歇正压通气(nasal intermittent positive pressure ventilation, NIPPV)与加温湿化经鼻导管高流量通气(heated humidified high flow nasal cannula, HHHFNC)治疗低出生体重呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome, RDS)早产儿的临床疗效。
选择2015年5～12月本院出生并收治的低出生体重RDS早产儿，随机分为NIPPV组和HHHFNC组。分析两组患儿初始治疗失败率、肺表面活性物质(pulmonary surfactant, PS)使用率、呼吸支持治疗相关数据及各种并发症的发生率。
共纳入低出生体重RDS早产儿70例，胸部X线片均提示RDSⅠ～Ⅲ级，其中男33例，女37例；出生体重1 020～2 450 g，平均(1 845±475)g；NIPPV组和HHHFNC组各35例。NIPPV组治疗72 h内气管插管率、PS使用率、严重呼吸暂停发生率、肺炎比例、有创辅助通气时间及无创辅助通气时间均低于HHHFNC组[5.7%比11.4%、0%比8.6%、11.4%比14.3%、11.4%比14.3%、76.3(30.8，150.4)h比97.6(56.2，142.6)h、65.0(43.0，119.0)h比96.0(65.0，134.0)h]，总用氧时间高于HHHFNC组[154.0(47.0，340.0)h比148.0(72.0，327.0)h]，但差异均无统计学意义(P>0.05)。两组支气管肺发育不良、颅内出血、早产儿视网膜病、坏死性小肠结肠炎、动脉导管未闭、鼻损伤、气胸等并发症发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。
HHHFNC作为初始呼吸支持治疗低出生体重RDS早产儿与NIPPV临床疗效相当，可能是供临床选择的另一种安全和有效的无创辅助通气治疗方式，值得临床进一步应用研究。
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呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome, RDS)主要见于早产儿，胎龄越小发病率越高，是导致早产儿死亡的主要疾病之一[1,2]。对该病的预防和治疗主要包括产前糖皮质激素的应用、生后机械辅助通气和肺表面活性物质(pulmonary surfactant, PS)的使用[3]，目前已形成一套相对完善的处理方案，降低了RDS早产儿的患病率及病死率。有创机械通气可导致喉头水肿、呼吸机相关性肺炎和支气管肺发育不良等并发症。经鼻间歇正压通气(nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV)已被广泛应用于治疗RDS的临床实践中，但容易导致鼻损伤、腹胀、气胸等并发症。加温湿化经鼻导管高流量通气(heated humidified high flow nasal cannula，HHHFNC)是近年来应用较为广泛的另一种无创呼吸支持模式，装置简便，损伤小且舒适度高。以上两种无创呼吸支持模式的研究多集中在拔除气管插管后和应用PS后[4,5,6]，作为初始模式治疗RDS的对比研究报道较少。本研究采用前瞻性随机对照研究，比较早期应用NIPPV和HHHFNC治疗RDS的临床疗效。
选取2015年5～12月本院出生并收治的低出生体重RDS早产儿。纳入标准：(1)胎龄28～36周；(2)出生体重1 000～2 499 g；(3)符合《实用新生儿学》第4版RDS诊断标准[1]：临床上有呼吸困难表现，包括气促、呼吸次数>60次/min，伴有呻吟、吸气性三凹征，且呼吸困难呈进行性加重，6 h内胸部X线片提示RDSⅠ～Ⅲ级。排除标准：(1)先天性呼吸道畸形；(2)严重先天性心脏病；(3)先天性膈疝、气管食管瘘、食道闭锁；(4)染色体异常；(5)未能完成治疗自动出院。本研究经本院伦理委员会审批，入选患儿家属均签署知情同意书。
患儿出生时均由新生儿科医生处理，并在20 min内送入新生儿重症监护病房。均予床边监测体温、心率、呼吸、血压及血氧饱和度等变化。患儿入病房前无需气管插管正压通气，有较强自主呼吸，6 h内出现呼吸困难、呻吟、吐沫等RDS早期症状，随机分为NIPPV组和HHHFNC组，立即给予相应无创呼吸支持，两组患儿上机期间均给予鼻饲喂养。
(1)NIPPV组：选用SLE5000呼吸机给予患儿NIPPV模式呼吸支持治疗，连接本院新生儿科自行研制的鼻塞(万用无创机械通气鼻塞，专利号：200920051413)；初始呼吸机参数设定：吸气峰压(peak inspiratory pressure, PIP)18 cmH2O，呼气末压(positive end expiratory pressure, PEEP)6 cmH2O，吸入氧浓度(fractional inspired oxygen, FiO2)40%，呼吸频率(respiratory rate, RR)40次/min[7,8]。(2)HHHFNC组：选用新西兰费雪派克医疗公司optiflow高流量通气系统，气体经湿化器湿化加温。初始参数设定：FiO2 40%，流量(Flow)5 L/min，加温湿化气体温度37 ℃。
(1)频繁呼吸暂停给予刺激不能缓解(6 h内>6次，或≥2次的面罩正压通气)；(2)动脉血气分析pH<7.20，二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide, PaCO2)>60 mmHg，氧分压(oxygen pressure, PaO2)<50 mmHg[9]；(3)NIPPV组平均气道压(mean airway pressure, MAP)>10 cmH2O，FiO2>40%,经皮血氧饱和度(oxygen saturation by pulse oximetry, SpO2)<0.88；(4)HHHFNC组Flow>8 L/min，FiO2>40%，SpO2<0.88；(5)新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)进展期。患儿出现以上任一情况时给予气管插管接常频或高频呼吸机通气。
(1)患儿临床表现及胸部X线片好转；(2)SpO2及血气分析正常；(3)NIPPV组MAP<6 cmH2O，FiO2<30%，RR<30次/min；(4)HHHFNC组Flow<2 L/min，FiO2<30%。
生后72 h内无创辅助通气失败的患儿立即给予气管插管，并经气管插管注入PS，使用量为200 mg/kg。PS应用6～8 h后呼吸机参数MAP>8 cmH2O、FiO2>40%、胸部X线片无好转，再次重复注入PS，剂量100～200 mg/kg，最多应用3次[10,11]。
主要观察指标：观察患儿治疗后72 h内插管率、PS使用率，严重呼吸暂停发生率、肺炎比例、有创辅助通气时间、无创辅助通气时间、总吸氧时间。次要观察指标：支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)、早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity, ROP)、NEC、动脉导管未闭(patent ductus arteriosus, PDA)、颅内出血(intra－ventricular hemorrhage, IVH)、鼻损伤、气胸发生率。(1)BPD[1]：持续用氧>28 d，根据校正胎龄36周或出院时FiO2进行分度，轻度：未用氧；中度：FiO2<30%；重度：FiO2≥30%和(或)需要正压通气。(2)IVH≥Ⅲ度[1]：按照Papile分度法，Ⅰ度：单纯室管膜下生发基质出血伴极少量脑室内出血；Ⅱ度：出血进入脑室内；Ⅲ度：脑室内出血伴脑室扩大；Ⅳ度：脑室扩大伴有脑室旁白质损伤或出血性梗死。
应用SPSS18.0统计软件。正态分布的计量资料以
±s表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M(Q1, Q3)表示，两组间比较采用U检验；计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2015年5～12月共纳入105例低出生体重RDS早产儿，按照随机数字表法分为NIPPV组51例和HHHFNC组54例。NIPPV组排除16例，其中食道闭锁1例，先天性心脏病伴气道畸形1例，自动出院14例；HHHFNC组排除19例，其中染色体疾病1例，严重先天性心脏病2例，自动出院16例。最终纳入70例，NIPPV组和HHHFNC组各35例。两组患儿性别、胎龄、出生体重等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
两组患儿一般资料比较
两组患儿一般资料比较
| 组别 | 例数 | 男性a | 胎龄(周)b | 出生体重(g)b | 重度窒息a | RDS(Ⅲ级)a | 产前使用激素a | 多胎a | 剖宫产a | 试管婴儿a | 母亲年龄(岁)b |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NIPPV组 | 35 | 13(37.1) | 32.8±2.7 | 1 864±553 | 4(11.4) | 7(20.0) | 27(77.1) | 17(48.6) | 26(74.3) | 5(14.3) | 29.7±4.9 |
| HHHFNC组 | 35 | 20(57.1) | 32.6±2.4 | 1 840±470 | 5(14.3) | 5(14.3) | 29(82.8) | 20(57.1) | 26(74.3) | 4(11.4) | 29.5±4.4 |
| 统计值 | 2.809 | 0.400 | 0.195 | 0.128 | 0.402 | 0.039 | 0.516 | <0.001 | 0.128 | 0.196 | |
| P值 | 0.094 | 0.691 | 0.846 | 0.721 | 0.526 | 0.861 | 0.473 | 1.000 | 0.721 | 0.845 |
注：a以例(%)表示，统计值为χ2值；b以
±s表示，统计值为t值；NIPPV为经鼻间歇正压通气，HHHFNC为加温湿化经鼻导管高流量通气，RDS为呼吸窘迫综合征
NIPPV组治疗72 h内气管插管率、PS使用率、严重呼吸暂停发生率、肺炎比例、有创辅助通气时间、无创辅助通气时间和总用氧时间与HHHFNC组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。
两组患儿主要观察指标比较
两组患儿主要观察指标比较
| 组别 | 例数 | 72 h内气管插管a | 应用PSa | 严重呼吸暂停a | 肺炎a | 有创辅助通气时间(h)b | 无创辅助通气时间(h)b | 总用氧时间(h)b |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NIPPV组 | 35 | 2(5.7) | 0(0) | 4(11.4) | 4(11.4) | 76.3(30.8，150.4) | 65.0(43.0，119.0) | 154.0(47.0，340.0) |
| HHHFNC组 | 35 | 4(11.4) | 3(8.6) | 5(14.3) | 5(14.3) | 97.6(56.2，142.6) | 96.0(65.0，134.0) | 148.0(72.0，327.0) |
| 统计值 | 0.182 | 1.393 | 0.128 | 0.128 | 1.251 | 0.581 | 0.548 | |
| P值 | 0.467 | 0.080 | 0.721 | 0.721 | 0.256 | 0.563 | 0.585 |
注：a以例(%)表示，统计值为χ2值；b以M(Q1，Q3)表示，统计值为U值；NIPPV为经鼻间歇正压通气，HHHFNC为加温湿化经鼻导管高流量通气，PS为肺表面活性物质
NIPPV组BPD、ROP、NEC、PDA及IVH≥Ⅲ度的发生率均低于HHHFNC组，鼻损伤及气胸的发生率高于HHHFNC组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。
两组患儿并发症比较[例(%)]
两组患儿并发症比较[例(%)]
| 组别 | 例数 | BPD | NEC | ROP | IVH≥Ⅲ度 | PDA | 鼻损伤 | 气胸 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NIPPV组 | 35 | 1(2.8) | 2(5.7) | 1(2.8) | 2(5.7) | 13(37.1) | 4(11.4) | 2(5.7) |
| HHHFNC组 | 35 | 2(5.7) | 4(11.4) | 4(11.4) | 4(11.4) | 15(42.8) | 1(2.8) | 1(2.8) |
| χ2值 | 0.680 | 0.182 | 0.826 | 0.182 | 0.238 | 0.826 | 0.680 | |
| P值 | 0.712 | 0.669 | 0.353 | 0.669 | 0.626 | 0.353 | 0.712 |
注：NIPPV经鼻间歇正压通气，HHHFNC为加温湿化经鼻导管流量通气，BPD为支气管肺发育不良，NEC为坏死性小肠结肠炎，ROP为早产儿视网膜病变，IVH为颅内出血，PDA为动脉导管未闭
近年来人工生殖技术的广泛开展和高龄产妇的增多，早产儿发病率呈上升趋势，RDS发病率也随之升高。机械辅助通气和PS的使用是治疗RDS的重要方法，但有创辅助通气往往导致肺损伤、肺部感染等并发症[12,13],严重影响早产儿的生长发育和生存质量。因此，临床工作者和研究人员不断尝试用不同的无创辅助通气方式来治疗RDS，但国内外关于初始选择无创辅助通气模式治疗RDS的对比研究报道仍较少，而NIPPV与HHHFNC对比研究报道更少，国内尚未见报道。
研究表明，NIPPV最初作为气管插管撤除后及应用PS后的过渡无创通气模式可降低拔管失败率[14,15]。前期本课题组应用NIPPV治疗RDS早产儿的临床观察研究结果亦显示其可降低气管插管率和PS的使用率[7,8]，能有效对RDS早产儿进行呼吸支持治疗，目前在新生儿重症病房已广泛使用。
HHHFNC近年来逐渐成为新生儿无创辅助通气的新型模式，研究表明其可减少鼻黏膜损伤和出血[6]。高流量气体可产生气道正压，防止早产儿肺泡塌陷[16]，产生的气道压力与流量及体重密切相关，体重越小，压力越大[17]。无创辅助通气存在压力和流量衰减特点，HHHFNC鼻导管尺寸与初始流量设置对其影响较大。Saslow等[18]研究发现，HHHFNC流量为5 L/min时，对早产儿呼吸功和肺顺应性的改善与鼻塞式持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure, NCPAP)6 cmH2O相当。本研究选择的鼻导管尺寸约为鼻孔直径50%，初始流量设置为5 L/min，但本研究未依据体重大小设置不同初始流量，随着研究进展将逐步细化。该模式装置相对简便，直接将适宜双侧鼻孔的鼻导管放入鼻腔，不存在外力压迫，有效避免鼻损伤及头部变形。一定程度上减少了护理人员工作量，并可在此模式辅助通气下进行袋鼠式护理，已在我科逐渐推广使用，效果良好。
国内外对于HHHFNC的研究多为预防早产儿拔管失败或治疗早产儿呼吸暂停[19,20]。HHHFNC作为初始呼吸模式治疗低出生体重RDS早产儿少有报道。Kugelman等[9]研究表明，初始使用HHHFNC治疗RDS(胎龄<35周，出生体重>1 000 g)与NIPPV对比气管插管率(28.9%比34.2%)、机械通气时间、PS使用率、BPD发生率差异均无统计学意义。Calum等[21]将HHHFNC与NCPAP治疗RDS进行对比，研究结果显示72 h内气管插管率(15.5%比11.5%)、BPD发生率、病死率差异均无统计学意义。Yoder等[22]研究中依据不同体重给予不同初始流量，72 h内气管插管率为10.8%。本研究结果显示HHHFNC组与NIPPV组气管插管率(5.7%比11.4%)、有创辅助通气时间、无创辅助通气时间、总用氧时间差异均无统计学意义，除无创辅助通气时间以外，与Kugelman等[9]研究结果基本一致，分析原因可能与研究对象相似有关。本研究显示HHHFNC组72 h内气管插管率较上述研究低，分析其原因可能与初始流量设置及样本量较小有关。对于HHHFNC治疗RDS早产儿初始参数设定目前尚无共识，参考资料相对有限。本研究初步结果提示HHHFNC作为初始呼吸支持治疗低出生体重RDS早产儿与NIPPV临床疗效相当。初始选择两种无创通气模式治疗低出生体重RDS早产儿减少了PS的使用，一定程度上减轻了患儿家庭经济负担。
BPD这一慢性肺疾病伴随着更小胎龄和更低体重患儿的存活，也越来越多见于临床。小早产儿校正胎龄36周离氧(轻度BPD)并不一定提示预后不良，而校正胎龄36周后仍需用氧(中重度BPD)则提示病情重，预后差[23]。本研究结果显示两组BPD发生率差异无统计学意义，与Kugelman等[9]研究结果一致。在ROP、NEC、IVH、PDA、鼻损伤、气胸并发症发生率方面HHHFNC组与NIPPV组差异均无统计学意义。分析其原因可能与样本量小有关，需进一步大样本多中心临床研究验证。依据前期相关研究，本课题组开展的前瞻性随机对照研究已于2016年在ClinicalTrials注册(注册号：NCT02499744)并获得通过，等待相关研究报道。
综上所述，HHHFNC装置简便，患儿容易耐受，可能是一种安全且效果良好的无创呼吸支持模式，值得临床进一步研究应用。初始选择NIPPV或HHHFNC无创通气模式治疗低出生体重RDS早产儿有效可行，但究竟哪种方式是最优选择仍需进一步大样本多中心随机对照研究证实。
