探讨肉碱-酰基肉碱转位酶缺乏症（carnitine-acylcarnitine translocase deficiency，CACTD）患儿的临床特征、生化结果及基因突变特点。
选择2017年广州市妇女儿童医疗中心新生儿科诊治的3例CACTD患儿，对其临床特征、生化结果及基因突变特点进行回顾性分析。以"新生儿"、"婴儿"、"肉碱-酰基肉碱转位酶缺乏症"、"肉碱-酰基肉碱转位酶"和"carnitine-acylcarnitine translocase deficiency"、"SLC25A20"为检索词，分别对中国知网、万方数据库、生物医学文献数据库（PubMed）、美国国家生物技术中心及Embase生物医学全文数据库自建库至2018年4月收录的文献进行检索，总结CACTD患儿的临床资料、生化代谢指标、基因突变特点、治疗方法和预后。
3例患儿中男2例，女1例，均为足月儿，生后无窒息。母亲孕期无异常，父母非近亲婚配。生后15~20 h均以反应差、严重低血糖起病；血氨、肝酶、肌酸激酶及其同工酶明显升高，二羧基酸尿阳性，血游离肉碱水平降低，长链酰基肉碱水平增高；2例血酮体水平明显降低；3例患儿心电图均显示房室传导阻滞、室性心动过速，给予反复电复律、利多卡因、胺碘酮治疗；2例给予精氨酸降血氨、补充左卡尼汀、低脂+中链脂肪酸配方奶喂养。2例分别于生后3 d和8 d死于心肺衰竭；1例治疗后病情明显改善家长签字出院。基因测序回报：病例2为SLC25A20基因c.199-10T>G和IVS7-9_16ins复合杂合突变，其中IVS7-9_16ins杂合突变可能是一种新发致病突变；病例3为SLC25A20基因c.199-10T>G纯合突变，父母为该突变携带者。共纳入17篇文献，包括50例CACTD患儿，其中男31例，女19例。患儿均以低血糖，尤其是低酮性低血糖、高氨血症，肝酶及肌酸激酶升高，血游离肉碱水平明显降低，长链酰基肉碱水平明显升高，二羧基酸尿，伴心律失常、心肌病为临床特征。Sanger直接测序检测等位基因100条，突变种类为40种；纯合突变23例，复合杂合突变27例；c.199-10T>G位点突变频次最高，为22次；其他突变类型均不超过6次。生后1周内起病44例（88.0%，44/50）；死亡30例，存货13例，未知7例，病死率69.8%（30/43），其中生后1周内死亡14例。
CACTD的早期识别、早期诊断、快速治疗是关键。基因分析是目前明确诊断最可靠的方法。c.199-10T>G突变是存在于亚洲人群中最常见的致病突变类型，低酮性低血糖是早期线索；有先证者的家庭再次妊娠时需做产前诊断。
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肉碱-酰基肉碱转位酶缺乏症（carnitine- acylcarnitine translocase deficiency，CACTD，OMIM+212138）是由于肉碱-酰基肉碱转位酶缺陷致长链酰基肉碱不能进入线粒体内膜参与脂肪酸β氧化而出现的一系列以脂肪酸氧化障碍为特征的常染色体隐性遗传病。该病以低酮性低血糖、心律失常、心肌病、肝功能异常、高氨血症、血浆游离肉碱水平降低、长链脂酰肉碱水平显著升高、二羧基酸尿为主要临床特征。若不及时诊断和治疗，多数患儿会发生突发的、难以预料的死亡。CACTD在高加索人群的发生率是1∶3 000 000~1∶750 000，香港新生儿发生率为1∶60 000，占脂肪酸氧化障碍性疾病的33%[1]。我国湖南省新生儿疾病筛查发现该病发生率为1∶76 894[2]，患儿病死率高达65%~92%，82%患儿在新生儿期起病[3]。本文回顾性分析本院收治的3例CACTD患儿临床资料、实验室检查结果和基因突变特点，并对相关文献进行复习，以提高临床医生对CACTD的认识。
3例患儿中男2例，女1例，均为足月儿，出生体重3 020~3 100 g，生后15~20 h出现症状，病程3~27 d。例1和例2为双绒毛膜双羊膜囊双胎，本院剖宫产娩出；例3为外院顺产娩出。出生时均无窒息，父母体健且均为中国人，否认近亲婚配。例3有1胞兄生后50 d死亡，病因不明。
3例患儿均有面色苍白、反应差、新生儿低血糖、心律失常（房室传导阻滞、室性心动过速、室颤）、肝功能异常、高氨血症、肌酸激酶及肌酸激酶同工酶升高、二羧基酸尿，其中例2和例3尿酮体阴性、血酮体水平明显降低，见表1。
3例肉碱-酰基肉碱转位酶缺乏症患儿主要生化及代谢指标监测结果
3例肉碱-酰基肉碱转位酶缺乏症患儿主要生化及代谢指标监测结果
| 病例 | 微量血糖(mmol/L) | 血氨(μmol/L) | ALT(U/L) | CK(U/L) | CK-MB(U/L) | 尿酮体 | 血酮体 | 二羧基酸尿 | C0(μmol/L) | C16(μmol/L) | C16∶1(μmol/L) | C18(μmol/L) | C18∶1 (μmol/L) | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 乙酰乙酸(mmol/L) | 3-羟基丁酸(μmol/L) | |||||||||||||
| 1 | 测不出 | 356.1 | 142 | 2 879 | 207 | - | - | - | 阳性 | 2.06 | 5.76 | 1.56 | 0.42 | 2.72 |
| 2 | 测不出 | 555.0 | 119 | 511 | 133 | 阴性 | <0.010 | 0.000 | 阳性 | 1.78 | 6.68 | 1.40 | 0.49 | 4.09 |
| 3 | 0.8 | 538.0 | 188 | 907 | 217 | 阴性 | <0.010 | 0.008 | 阳性 | 4.01 | 3.37 | 0.93 | 0.40 | 5.27 |
注："-"为未检测；ALT为谷丙转氨酶（正常值7~40 U/L），CK为肌酸激酶（正常值45~390 U/L），CK-MB为肌酸激酶同工酶（正常值0~37 U/L），C0为游离肉碱（正常值10.55~44.90 μmol/L），C16为棕榈酰肉碱（正常值0.04~0.29 μmol/L），C16∶1为棕榈一烯酸酰肉碱（正常值0~0.08 μmol/L），C18为十八碳酰肉碱（正常值0.01~0.05 μmol/L），C18∶1为十八碳一烯酸酰肉碱（正常值0.05~0.38 μmol/L）
3例患儿入院后均给予纠正低血糖、呼吸循环支持、多次电复律、胺碘酮、利多卡因纠正心律失常等治疗。例2和例3患儿给予精氨酸降血氨、补充左卡尼汀、鼻饲或经口给予蔼儿舒+糖水喂养。例1于生后3 d家长放弃治疗后死亡，死于呼吸循环衰竭；例2住院8 d抢救无效死亡；例3治疗后临床症状改善，住院27 d家长签字出院，出院时肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、谷丙转氨酶及血氨降至正常，游离肉碱及长链酰基肉碱（C12、C14、C16、C18）水平较前明显改善，出院2周因"腹泻"入住我院小儿内分泌科，住院3 d临床症状好转，家长签字出院后失访。
例1家长拒绝基因检测。例2和例3经Sanger直接测序法检测肉碱-棕榈酰基转移酶Ⅱ（carnitine palmitoyltransferase-Ⅱ，CPTⅡ）基因，未发现已知致病突变。SLC25A20基因检测回报：例2为c. 199-10T>G（IVS2-10T>G）杂合突变和IVS7-9_16ins杂合突变，前者为已知致病突变，后者可能是一种新发致病突变；例3为c.199-10T>G纯合突变，其患儿父母均为c.199-10T>G杂合突变，见图1。
以"新生儿"、"婴儿"、"肉碱-酰基肉碱转位酶缺乏症"、"肉碱-酰基肉碱转位酶"和"carnitine- acylcarnitine translocase deficiency"、"SLC25A20"为检索词，分别对中国知网、万方数据库、美国国家生物技术中心、生物医学文献数据库（PubMed）、Embase数据库检索自建库至2018年4月相关文献及个案报道，共检索到英文文献32篇，中文文献1篇。经进一步阅读全文最终纳入17篇[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]，共报道50例CACTD患儿，其中男31例，女19例；早产儿4例（胎龄35~36+5周），足月儿46例。生后1周内起病44例（88.0%），以反应差、吃奶差、苍白为首发症状。12例伴有惊厥，10例伴有呼吸暂停，其中1例突发心跳骤停死亡；50例CACTD患儿来自48个家庭，2对双胎。父母近亲婚配26/46例，未描述4例；第1胎为先证者14/38例，未描述12例；先证者之前出现子女死亡16/27例，未描述23例。低血糖49例，其中明确低酮性低血糖19例；高氨血症49例；肝功能异常48例；肌酸激酶升高40例；血游离肉碱含量明显降低48例；血长链酰基肉碱含量（C16∶1、C16、C18∶2、C18∶1、C18）明显升高49例；二羧基酸尿32例；B超提示肝脾肿大25/40例，未描述10例；心电图及心脏彩超提示心律失常、心肌病29/38例，未描述12例。50例CACTD患儿中35例给予频繁胃肠喂养、不能耐受者给予鼻饲；25例给予高碳水化合物、低脂、中链脂肪酸配方奶喂养；18例给予精氨酸治疗；20例补充肉碱，其中1例给予苯扎贝特治疗[4]；1例给予三庚酸甘油酯治疗[5]。死亡30例，存活13例，未知7例，病死率为69.8%（30/43），其中生后1周内死亡14例；。存活13例患儿中发育正常8例，5例合并不同程度的发育迟缓、癫痫、心肌病。存活患儿年龄2月龄~16岁，其中1例新生儿期后起病患儿是目前报道存活时间最长的1例，随访至16岁仍存活且发育正常[6]。Sanger直接测序共检测等位基因100条，其中纯合突变23例，多重杂合突变27例。突变种类共40种，其中c.65_69dup5、c.106-2A>T、c.164C>A、c.260C>T、c.241G>A、c.496C>T、c.528delT、c.533G>A、c.691G>C、c.718+1G>C、c.752_761del10、c.779_781del3、c.823C>T、c.418？906+？（25.9 kb del）、c.1A>G等15种为个人专属突变，突变频次均为1/100；59G>A、c.67 T>C、c.82G>T、c.94G>A、c.168delT、c.180delG、c.326+1delG、c.532C>T、c.536A>G、c.576G>A、c.673_780del110、c.689C>G、c.804delG、c.842C>T、c.843+4_+50del、c.897dupC等16种突变频次为2/100；c.262_389del128、c.362delG、c.609-3C>G等3种突变频次为3/100；c.84del、c.160_163del4ins4、c.270delC、c.397C>T等4种突变频次为4/100；c.713A>G突变频次为6/100；c.199-10T>G突变频次为22/100。
CACTD是一种罕见的、高致死性的先天性疾病，Stanley等[7]在1992年首次报道。最近20年间，全世界报道不足60例[8]。CACTD是能量耗竭和长链酰基肉碱堆积相互作用的结果，以低酮性低血糖、心律失常、心肌病、肝功能异常、高氨血症、血浆游离肉碱水平降低、长链脂酰肉碱水平显著升高、二羧基酸尿为主要临床特征。本文3例患儿均符合以上临床特征。
3例CACTD患儿中，例1、例2为双胎，病例1（双胎之大）于生后3 d死亡，家属拒绝行基因检测，未能明确突变类型，结合患儿临床特点、实验室检测结果诊断为CACTD。病例2 SLC25A20基因存在c.199-10T>G杂合突变和IVS7-9_16ins杂合突变，前者为已知致病突变，后者为未知突变，结合CACTD遗传特性符合孟德尔遗传规律且为常染色体隐性遗传，考虑IVS7-9_16ins为一种新发致病突变，因患儿父母拒绝自身基因检测，目前还不能明确这两个突变来自父母亲的哪一方。CACTD与CPTⅡ缺乏症的新生儿型临床表现极其相似[9]，均为常染色体隐性遗传病，仅通过酰基肉碱分析几乎无法区分，本文中病例2同时检测了CPTⅡ和SLC25A20基因，明确诊断CACTD。因此，对于临床可疑存在脂肪酸氧化障碍的新生儿应尽快行CPTⅡ和SLC25A20基因检测。至今，已公开报道的SLC25A20基因突变类型共40种。CACTD累及几乎所有种族人群，这些突变分布于整个SLC25A20基因，并没有发现突变热点，大部分突变是个体专属突变[3,10,11]。c.199-10T>G是目前报道的最常见的SLC25A20基因突变，文献复习显示，c.199-10T>G突变频次为22次（100条染色体）。有研究显示，该突变仅发生于亚洲人群（中国、越南、日本、泰国）[2]，表明该突变是亚洲人群中的一种创始人突变（founder mutation）。本文文献复习50例CACTD患儿，加上本文2例患儿，共15例存在该突变，仅2例患儿在报道时仍存活[2,4,12]，病死率高达86.7%（13/15），远远高于50例CACTD患儿69.8%的平均病死率，表明存在c.199-10T>G突变的CACTD患儿通常有严重的临床表型。Hsu等[13]研究c.199-10T>G突变对mRNA产物的影响时发现，套索分支点序列突变（T-10→G-10）致包含外显子3或外显子3-4的跳跃，导致截短蛋白的发生，这可能破坏了肉碱-酰基肉碱转位酶蛋白的第二、三跨膜区域，使该酶蛋白功能不可逆的丧失[6]，这可能与c.199-10T>G突变型患儿结局差、病死率高有关。
CACTD急性期治疗包括[3,14]：静脉输注葡萄糖，最大程度地抑制脂质分解和脂肪酸氧化；降血氨，去除氨毒性；频繁进食、避免空腹；富含碳水化合物、低脂饮食，限制长链脂肪酸的摄入，可用中链甘油三酯代替。本组3例均给予肠外营养支持，增加糖速、减少脂质给予；病例2和病例3给予精氨酸降血氨、糖水+深度水解配方奶喂养。CACTD患儿肉碱的补充仍存在争议，有些学者并不推荐[7,11,15,16]，也有部分学者建议补充[3,12,17]，肉碱的补充剂量也不一致，范围在30~150 mg/（kg·d）。本组病例2和病例3均补充肉碱100 mg/（kg·d），病例1因生后3 d死亡未补充。Vatanavicharn等[4]将苯扎贝特用于1例CACTD患儿，结果显示临床症状未改善，且患儿在开始实验性治疗后6个月死亡。Mahapatra等[5]给予1例常规治疗效果欠佳且合并心源性休克的CACTD患儿应用三庚酸甘油酯（UX007，一种合成的中链脂肪酸）后，心功能明显改善，虽然该患儿3岁时死亡，但死亡时心功能无异常。因此，明确诊断后频繁喂养维持血糖正常、降血氨、补充肉碱、减少长链脂肪酸摄入是CACTD患儿治疗的关键。
综上所述，CACTD以低酮性低血糖、心律失常、心肌病、肝功能异常、高氨血症、血浆游离肉碱水平降低、长链脂酰肉碱水平显著升高、二羧基酸尿为主要临床特征；临床上出现反应差、反复低血糖、高氨血症时应尽早行遗传代谢病筛查；基因检测是目前明确诊断最可靠的方法。c.199-10T>G是存在于亚洲人群中常见的致病突变类型，鉴于其临床表现严重，结局不良，我国新生儿科医生应高度关注，对于婴儿猝死及新生儿早期出现无法解释的突发临床状况恶化时需排查遗传代谢病的可能，包括CACTD；低酮性低血糖是早期线索，治疗的关键是频繁喂养、避免空腹、低脂+中链甘油三酯；肉碱的补充仍存在争议，还需要进一步评估。有先证者的家庭再次妊娠时需做产前诊断。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
