探讨左心衰竭致肺高血压（PH）患者血清可溶性ST2（sST2）水平与超声心动图估测的肺动脉收缩压（PASP）之间的关系。
入选2017年10月至2018年3月期间在聊城市人民医院心内科住院并确诊为左心衰竭伴或不伴PH患者。根据PASP水平将患者分为不合并PH组（PASP≤35 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）与合并PH组（PASP>35 mmHg），后者又分为轻度PH组（PASP 36~50 mmHg）和中重度PH组（PASP>50 mmHg）。采用Pearson线性相关分析及多元线性回归分析评价PASP与血清sST2的关系，采用logistic回归分析评价血清sST2对PH的预测价值。
本研究入选患者116例，合并PH患者90例。合并PH组血清sST2水平明显高于不合并PH组（P<0.01），中重度PH组血清sST2水平明显高于轻度PH组（P<0.01），两组患者血清sST2水平均明显高于不合并PH组（P均<0.01）。相关分析显示，血清sST2与PASP存在显著线性相关性（r=0.629，P<0.01）。线性回归分析显示，血清sST2是PASP的独立预测因素之一（P<0.01）。多变量logistic回归分析显示，血清sST2是PH的独立预测因素之一（比值比1.048，95%可信区间1.015~1.082，P<0.01）。
左心衰竭致PH患者血清sST2水平显著高于不合并PH患者。血清sST2与PASP之间存在显著线性相关性，是PH的独立预测因素。
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心力衰竭（心衰）是各种心血管疾病的终末阶段，是我国心血管疾病患者首要死亡原因[1]。心衰患者5年死亡率高达50%，超过了除肺癌以外的绝大多数癌症[2]。研究发现，左心衰竭患者是否合并肺高血压（pulmonary hypertension，PH）是评估疾病严重程度及其预后的良好指标[3]。目前诊断PH的"金标准"仍是右心导管检查，其诊断标准为在静息状态下经右心导管测得肺动脉平均压≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[4]。但由于右心导管检查为有创性检查，存在一定风险，且检查费用相对较高，常不易被患者接受。经胸超声心动图检查操作简单，无创伤，易重复操作。已有研究表明，超声心动图估测的肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP）与右心导管测量值具有强相关性[5]。因此，临床上应用超声心动图检测PASP是简单易行且可靠的方法。血清可溶性生长刺激表达基因2蛋白（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）是心脏纤维化的标记物，可评估心衰患者的风险高低，是心衰患者预后强有力的独立预测指标[6]。心衰患者PASP水平升高与血清sST2水平异常均提示预后不佳，但目前关于两者相关性研究尚少。本研究主要观察左心衰竭合并PH患者的血清sST2水平变化，并分析血清sST2水平与PASP的相关性。
选择2017年10月至2018年3月期间在聊城市人民医院心内科住院的左心衰竭患者。入选标准：（1）心衰的诊断标准符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[7]，即患者均具有典型心衰症状和（或）体征、血清N-末端B型利钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）≥125 ng/L、超声心动图提示左心结构和/或功能异常。（2）纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级为Ⅲ~Ⅳ级。排除标准：（1）慢性阻塞性肺疾病、栓塞性疾病、结缔组织性疾病、门静脉疾病、急性冠脉综合征和感染性疾病所致肺动脉高压患者。（2）特发性肺动脉高压。（3）恶性肿瘤终末期。（4）肾功能明显异常（肌酐清除率≤60 ml/min）。（5）肝功能异常（转氨酶水平>80 U/L）。（6）自身免疫系统疾病患者。
依据《2015年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲呼吸病学会（ERS）肺高血压的诊断和治疗指南》[4]规定，所有入选患者根据超声心动图估测的PASP水平分为不合并PH组（PASP≤35 mmHg）与合并PH组（PASP>35 mmHg），后者又分为两个亚组，轻度PH组（PASP 36~50 mmHg）与中重度PH组（PASP> 50 mmHg）。
（1）血清sST2的测定：血清sST2检测试剂盒采用美国Critical Diagnostics公司的Presage® ST2 Assay。于患者入院后次日清晨空腹抽取肘静脉血4 ml，加入促凝管静置10 min后置于离心机离心，吸取上层血清至EP管内，并放置-80 ℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）统一检测患者血清sST2水平。（2）超声心动图检查：采用飞利浦EPIQ 7C超声检测仪，在患者入院第二天心衰症状缓解，心率、血压稳定情况下，由本院特检科专业医师操作，具体过程如下：在心尖部四腔心切面上，测量三尖瓣最大反流速率（v），根据简化的Bernoulli方程（ΔP=4v2）计算三尖瓣反流压差（tricuspid regurgitation pressure gradient，TRPG），再根据右心房内径大小，估测PASP水平（右心房内径<45 mm，PASP=TRPG+5 mmHg；右心房内径45~50 mm，PASP=TRPG+10 mmHg；右心房内径>50 mm，PASP=TRPG+15 mmHg）。采用Simpson法计算左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），检查结果均取三次测量的平均值。（3）其他指标测定：所有入选患者次日空腹检测血清NT-proBNP、超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、血红蛋白、红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW，包括标准差RDW-SD和变异系数RDW-CV）、空腹血糖、胆红素、肾功能及电解质等，均由本院检验科常规检查完成。
采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（
±s）表示，两组间差异比较采用独立样本t检验，三组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）M（Q1，Q3）表示，两组间差异比较采用Mann-Whitney U检验，三组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料以例数和百分数（%）表示，组间差异比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。采用Pearson线性相关分析及多元线性回归分析评价PASP与血清sST2的关系，采用二分类logistic回归分析评价PH与血清sST2的关系。以P<0.05为差异有统计学意义。
各组患者临床资料比较
各组患者临床资料比较
| 项目 | 不合并PH组（26例） | 合并PH组（90例） | 合并PH组 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 轻度PH组（44例） | 中重度PH组（46例） | ||||
| 年龄（岁） | 66.46±11.12 | 64.09±14.13 | 65.09±13.32 | 63.13±14.92 | |
| 男性[例（%）] | 14（53.85） | 48（53.33） | 22（50.00） | 26（56.52） | |
| 吸烟史[例（%）] | 9（34.62） | 36（40.00） | 17（38.64） | 19（41.30） | |
| 饮酒史[例（%）] | 12（46.15） | 42（46.67） | 19（43.18） | 23（50.00） | |
| 高血压[例（%）] | 12（46.15） | 40（44.44） | 18（40.91） | 22（47.83） | |
| 房颤[例（%）] | 4（15.38） | 61（67.78）a | 27（61.36）a | 34（73.91）ab | |
| 左心疾病类型[例（%）] | |||||
| 冠心病 | 14（53.85） | 46（51.11） | 23（52.27） | 23（50.00） | |
| 扩张型心肌病 | 7（26.92） | 22（24.44） | 10（22.73） | 12（26.09） | |
| 酒精性心肌病 | 1（3.85） | 3（3.33） | 1（2.27） | 2（4.35） | |
| 肥厚型心肌病 | 1（3.84） | 2（2.22） | 1（2.27） | 1（2.17） | |
| 先天性心脏病 | 1（3.84） | 8（8.89） | 3（6.82） | 5（10.87） | |
| 心脏瓣膜病 | 3（11.54） | 8（8.89） | 5（11.36） | 3（6.52） | |
| 血红蛋白（g/L) | 128.36±26.78 | 129.41±20.52 | 131.72±18.23 | 127.58±19.87 | |
| RDW变异系数（%) | 13.22(12.55, 13.91） | 13.9(13.05, 14.60） | 13.20（12.71, 14.07） | 14.30(13.40, 15.20）ab | |
| RDW标准差（fl) | 44.10（41.60, 46.05） | 46.11（43.71, 51.23）a | 45.05（43.05, 46.87） | 49.4（44.25, 52.10）ab | |
| 空腹血糖（mmol/L) | 5.31（5.01, 6.77） | 5.21（4.68, 6.38） | 5.55（5.08, 6.44） | 5.16（4.52, 5.67） | |
| 血清总胆红素（μmol/L) | 14.15（11.47, 21.02） | 22.15（18.78, 28.03）a | 21.10（15.05, 26.30）a | 24.80（20.20, 32.65）ab | |
| 血清直接胆红素（μmol/L) | 3.20(2.38, 3.90) | 5.45(3.87, 8.13) a | 4.40（2.95, 6.75）a | 5.70（4.05, 11.3）ab | |
| 血清肌酐（μmol/L) | 87.08±32.23 | 100.49±42.65a | 77.95±20.56 | 115.30±47.65 ab | |
| 血尿素氮（mmol/L) | 5.53±1.97 | 7.89±5.67 a | 6.21±1.58 | 9.87±5.13 ab | |
| 血尿酸（μmol/L) | 319.04±103.18 | 403.68±168.54 a | 368.43±117.12 | 426.86±193.26ab | |
| 血钠（mmol/L) | 137.81±3.72 | 136.90±5.47 | 136.65±6.49 | 137.06±4.78 | |
| 血钾（mmol/L) | 3.96±0.54 | 4.02±0.54 | 4.01±0.51 | 4.02±0.57 | |
| 超敏C反应蛋白（mg/L) | 6.10（1.40, 12.17） | 12.75（9.76, 20.21）a | 8.16（6.91, 14.07） | 16.87（11.45, 33.21）ab | |
| NT-proBNP(pg/ml) | 4 710（1 730, 7 835） | 7 660（2 828, 15 850）a | 5 090（2 390, 8 770） | 9 225 (6 240, 19 825）ab | |
| sST2(ng/ml) | 26.36（20.44, 35.55） | 56.26（43.30, 76.19）a | 46.62（39.54, 56.32）a | 71.52（50.38,109.10）ab | |
| 左心室射血分数（%) | 47.08±15.15 | 41.66±12.32a | 43.96±14.65a | 37.92±12.79ab | |
注：PH：肺高血压，RDW：红细胞体积分布宽度，NT-proBNP：N末端B型利钠肽前体，sST2：可溶性生长刺激表达基因2蛋白；计量变量以均数±标准差（
±s）或中位数（四分位数间距）表示；a与不合并PH组比较，P<0.05，b与轻度PH组比较，P<0.05
本研究入选了左心衰竭患者116例，男性62例，女性54例，平均年龄为（64±14）岁。NYHA心功能Ⅲ级72例，Ⅳ级44例。其中不合并PH组26例（22.4%），合并PH组90例（77.6%），在合并PH亚组中，轻度PH组44例（37.9%），中重度PH组46例（39.7%）。
在左心衰竭病因构成方面，不合并PH组、轻度PH组和中重度PH组之间差异无统计学（P均>0.05），但均以冠状动脉硬化性心脏病因素居多。三组之间在年龄、性别构成、吸烟史、饮酒史、高血压病史及血红蛋白、空腹血糖、血电解质水平方面，差异无统计学意义（P均>0.05）。
与不合并PH组比较，合并PH组患者合并心房颤动比例更高，血清总胆红素、直接胆红素、肌酐、血尿素氮、血尿酸、RDW-SD、hs-CRP、NT-proBNP及血清sST2水平明显升高（P均<0.05），LVEF明显降低（P<0.05）。
在合并PH亚组中，与轻度PH组比较，中重度PH组患者合并心房颤动比例更高，血清总胆红素、直接胆红素、肌酐、血尿素氮、血尿酸、RDW-CV、RDW-SD、hs-CRP、NT-proBNP及血清sST2水平均明显升高（P均<0.05），LVEF明显降低（P<0.05）。
三组之间比较，合并心房颤动比例、血清总胆红素、直接胆红素、sST2水平及LVEF均有统计学意义（P均<0.05），而血清肌酐、血尿素氮、血尿酸、hs-CRP、RDW-CV、RDW-SD及NT-proBNP水平仅在中重度PH组与不合并PH组间差异有统计学意义（P均<0.05），轻度PH组与不合并PH组间差异无统计学意义（P>0.05）。
对PASP及血清sST2等指标进行Pearson线性相关分析显示（图1），血清sST2水平与PASP存在显著线性相关性（r=0.629，P<0.01）。以PASP为因变量，血清sST2等指标为自变量，采用多元线性回归分析结果显示（表2），在校正其他混杂因素后，血清sST2仍是PASP的独立预测因素之一（P<0.01）。以伴有或不伴有PH为因变量，血清sST2等指标为自变量，进行二分类logistic回归分析（表3），在校正其他混杂因素后，血清sST2仍是PH的独立预测因素之一（比值比：1.048，95%可信区间：1.015~1.082，P<0.01）。
超声心动图测量PASP与其他指标的多元线性回归分析结果
超声心动图测量PASP与其他指标的多元线性回归分析结果
| 项目 | β值 | 标准误 | t值 | P值 | R值 | 95%可信区间 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 血红蛋白（g/L） | -0.030 | 0.100 | -0.035 | 0.918 | -0.035 | -0.229~0.345 |
| RDW变异系数（%） | -1.879 | 1.439 | -1.306 | 0.196 | -0.242 | -4.749~0.992 |
| RDW标准差（fl） | 1.202 | 0.424 | 2.037 | 0.015 | 0.317 | 0.042~2.047 |
| 空腹血糖（mmol/L） | 0.010 | 0.802 | 0.013 | 0.990 | 0.021 | -1.588~1.608 |
| 血总胆红素（μmol/L） | 1.879 | 3.048 | 0.616 | 0.539 | 0.823 | -4.186~7.945 |
| 血直接胆红素（μmol/L） | -0.716 | 3.058 | -0.234 | 0.816 | -0.633 | -6.800~5.368 |
| 血肌酐（μmol/L） | -0.009 | 0.042 | -0.202 | 0.840 | -0.032 | -0.092~0.075 |
| 血尿素氮（mmol/L） | 0.803 | 0.650 | 1.235 | 0.220 | 0.209 | -0.491~2.096 |
| 血尿酸（μmol/L） | -0.002 | 0.014 | -0.134 | 0.893 | -0.015 | -0.029~0.025 |
| 血钠（mmol/L） | 0.094 | 0.396 | 0.237 | 0.813 | 0.025 | -0.694~0.881 |
| 血钾（mmol/L） | -0.198 | 3.534 | -0.056 | 0.955 | -0.006 | -7.228~6.831 |
| 超敏C反应蛋白（mg/L） | 0.123 | 0.077 | 1.592 | 0.116 | 0.163 | -0.031~0.278 |
| NT-proBNP（pg/ml）a | 4.592 | 0.119 | 1.080 | 0.283 | 0.119 | -3.870~13.054 |
| sST2（ng/ml） | 0.154 | 0.057 | 5.716 | 0.008 | 0.518 | 0.041~0.267 |
| 左心室射血分数（%） | 0.122 | 0.141 | 0.863 | 0.391 | 0.090 | -0.159~0.402 |
注：PASP：肺动脉收缩压，RDW：红细胞体积分布宽度，NT-proBNP：N末端B型利钠肽前体，sST2：可溶性生长刺激表达基因2蛋白；a：原始数值经过对数转化
PH影响因素的logistic回归分析结果
PH影响因素的logistic回归分析结果
| 项目 | β值 | OR值 | P值 | 95%可信区间 |
|---|---|---|---|---|
| 血红蛋白（g/L） | 0.001 | 1.001 | 0.954 | 0.978~1.024 |
| RDW变异系数（%） | 0.088 | 1.092 | 0.265 | 0.936~1.273 |
| RDW标准差（fl） | -0.498 | 0.608 | 0.325 | 0.225~1.639 |
| 空腹血糖（mmol/L） | 0.055 | 1.056 | 0.659 | 0.828~1.347 |
| 血总胆红素（μmol/L） | 0.081 | 1.085 | 0.881 | 0.375~3.136 |
| 血直接胆红素（μmol/L） | 0.043 | 1.044 | 0.940 | 0.343~3.179 |
| 血间接胆红素（μmol/L） | 0.018 | 1.019 | 0.973 | 0.353~2.941 |
| 血肌酐（μmol/L） | -0.009 | 0.991 | 0.188 | 0.978~1.004 |
| 血尿素氮（mmol/L） | 0.271 | 1.311 | 0.100 | 0.949~1.811 |
| 血尿酸（μmol/L） | 0.003 | 1.003 | 0.174 | 0.999~1.008 |
| 血钠（mmol/L） | -0.033 | 0.968 | 0.588 | 0.860~1.089 |
| 血钾（mmol/L） | -0.019 | 0.981 | 0.974 | 0.317~3.037 |
| 超敏C反应蛋白（mg/L） | 0.003 | 1.003 | 0.812 | 0.976~1.031 |
| NT-proBNPa（pg/ml） | -0.085 | 0.919 | 0.879 | 0.973~1.047 |
| sST2（ng/ml） | 0.047 | 1.048 | 0.004 | 1.015~1.082 |
| 左心室射血分数（%） | -0.230 | 0.794 | 0.334 | 0.498~1.267 |
注：PH：肺高血压，OR：比值比，RDW：红细胞体积分布宽度，NT-proBNP：N末端B型利钠肽前体，sST2：可溶性生长刺激表达基因2蛋白；a：原始数值经过对数转化
PH是由多种已知或未知原因引起的肺血管床受累、肺循环阻力异常升高的一种病理生理状态，最终可导致右心衰竭。临床上PH分为5大类，分别是肺动脉高压、左心疾病所致PH、肺部疾病和（或）缺氧所致PH、慢性血栓栓塞性PH和其他肺动脉阻塞性疾病、未明和（或）多因素所致PH[4]。左心疾病所致PH约占所有PH的65%~80%，是PH最常见的原因[3]。Rossi等[8]通过对1 005例射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者行超声心动图检查发现，69%患者伴有PASP升高，证实了PH在心衰患者中的普遍性。心衰患者升高的左心室充盈压使肺静脉回流受阻，压力逆向传至肺部血管，引起毛细血管楔压增高，从而导致PH的形成，这是心衰引起PH的主要机制[9]。但心功能不全的严重程度与PH之间并不是简单的对应关系[10]，即使在轻度心衰患者中PASP也可显著升高，目前尚不能完全阐明此现象，可能与肺血管自身内膜纤维化、小动脉机化引起肺血管重构有关。
生长刺激表达基因2蛋白是白介素-1受体家族成员之一，有两种形式：sST2和膜结合ST2（ST2L）。ST2L是跨膜受体，存在于细胞膜表面，为IL-33的效应受体，介导了IL-33抑制心肌细胞肥厚、凋亡，减少心肌纤维化，改善心肌功能等心脏保护效应[11]。当sST2水平升高时，可作为IL-33的"诱捕受体"，竞争性与IL-33结合，减少IL-33与ST2L结合，抑制其发挥心脏保护作用，导致心室肥大、心肌纤维化、心功能异常，加重心衰进展。Jenkins等[12]研究发现，高水平sST2与心肌梗死患者长期随访过程中死亡及心衰风险独立相关。Skali等[13]研究显示，基线sST2水平升高与心衰患者死亡及恶性心律失常风险独立相关，基线及连续检测sST2均有助于心衰患者的危险分层。Zheng等[14]研究发现，sST2水平与特发性肺动脉高压患者的病情严重程度显著相关，是临床恶化的独立预测因素之一。本研究发现，合并PH组sST2水平显著高于不合并PH组，且sST2与PASP存在明显线性关系，sST2随PASP升高而升高，说明血清sST2水平其与PH患者的严重程度相关，这与Zheng等[14]所得研究结论相同。
NT-proBNP是临床上用于心衰的诊断和鉴别诊断、病情严重程度及预后评估最常用的生物标志物[7]。2015年ESC/ERS联合颁布的PH诊断和治疗指南也推荐NT-proBNP作为PH患者风险评估的生物标志物[4]。本研究发现合并PH组血清NT-proBNP水平显著高于不合并HP组，但同时发现，轻度PH组与不合并PH组之间NT-proBNP水平无显著差异，而sST2水平却存在显著差异，提示在预测心衰合并PH发生的可能性及心衰患者的预后方面，sST2可能较NT-proBNP更准确，这可能与NT-proBNP水平受年龄、性别、肾功能异常、房颤等因素影响，sST2不受上述因素影响有关[15]。
总之，本研究发现，左心衰竭合并PH患者血清sST2水平明显高于不合并PH患者，血清sST2水平与PASP存在显著线性相关，是PH的独立预测因素之一，提示血清sST2对于左心衰竭合并PH患者的病情评估有重要价值。但本研究病例数较少，有待临床上进一步大样本的观察和研究。
利益冲突 所有作者均声明无利益冲突
