自2000年以来，采用曲妥珠单抗治疗Her2+乳腺癌一直是标准治疗，但增加心脏毒性的风险，尤其是左心室功能障碍和/或心力衰竭（心衰）。如何平衡曲妥珠单抗的持续治疗与心脏风险之间的关系仍具挑战。从诊断、治疗到随访的全过程，需要患者、肿瘤学家、心脏病学家和多学科护理团队共同协作。本文阐述了Her2+乳腺癌患者心功能障碍的预防、治疗和随访方面所面临的挑战和解决方案^[1]。（1）开始治疗前，应积极控制危险因素和启动心脏保护治疗，如抗血小板药物、大剂量他汀类药物、目标收缩压<130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、健康运动和饮食。在无症状轻度心功能不全，即左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF） 40%~49%的患者中，抗Her2治疗的心血管风险相对较低。血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂及β受体阻滞剂对心脏有保护作用。心脏影像学检查、监测血液生物标志物，如N末端B型利钠肽前体（N terminal pro-B type natriuretic peptide, NT-proBNP），心肌肌钙蛋白等，有助于危险分层和症状性心衰的诊断。（2）抗Her2治疗期间，转移性疾病患者应首先进行每3个月连续影像学检查。如果LVEF稳定12个月且无症状，且生物标志物水平稳定，频率可能会减少到6个月。任何心衰症状都需要重新评估，并降低维持治疗的阈值。中断或终止Her2治疗应在患者参与下由肿瘤和心脏病专家共同决定。（3）转移性Her2+乳腺癌二、三线治疗的心脏毒性数据有限，遵循一线治疗原则筛查。对于体力状态>1但具有非常高心血管事件风险或已经发生心脏毒性的患者，需要换用Her2治疗的替代药物，无需连续心脏监测。然而，转移性患者大多数继续以曲妥珠单抗为基础的化疗，应继续采用风险分层的方法进行监测。

通过放射治疗（放疗）来治疗胸部恶性肿瘤与近期和远期的心血管并发症相关，包括心包炎和心包积液、冠状动脉疾病、瓣膜病、心肌病、心肌纤维化、传导异常和自主神经功能异常。这些并发症增加了胸部恶性肿瘤患者的死亡率。放射性心脏毒性的风险增高与下列因素相关：胸部放射剂量≥15Gy（最高风险为≥35Gy）、平均心脏剂量、确诊时年龄较小、伴随使用的心脏毒性化疗药物、是否存在心血管疾病或相关危险因素以及放疗开始的时间。（1）如何识别接受胸部放疗患者的心血管风险？传统心血管危险因素增加了放射性心脏毒性的风险。建议对心血管危险因素进行监测和指导，以减少放射性心脏毒性。对于年龄在30岁或以上、有高危特征且动脉粥样硬化性心血管疾病评分<7.5%的患者，建议完善冠状动脉钙化评分来进行心血管风险评估。（2）如何诊断放射性心脏毒性？为检测放射性心脏毒性，应从放疗后5~10年开始，每5年一次，监测超声心动图和无创运动负荷试验。运动负荷试验提供了除缺血以外的重要诊断和预后信息，若条件允许应该完善。（3）如何治疗放射性心脏毒性？由于放射性心脏毒性与不良预后相关，若行心脏手术，应考虑经皮介入治疗。对于接受手术的患者，应进行仔细的术前评估，并且应在初次手术时纠正中等严重程度以上的病变，以优化结果^[2]。

5-氟尿嘧啶和卡培他滨药物已广泛应用于许多实体恶性肿瘤的化疗，这些药物也被用作放射增敏剂。随着化疗期间出现胸痛或心前区不适等心脏毒性事件越来越被广泛报道，整个化疗周期可能会因此被迫中断或停止。心脏毒性典型者可表现为胸痛，有研究报道血管痉挛为胸痛的主要机制。Padegimas等^[3]发现，氟尿嘧啶治疗所致的治疗前风险特征和后续心脏症状的分布没有显著差异，因此，潜在冠状动脉性心脏病或心血管疾病和/或心血管危险因素不应成为拒绝氟尿嘧啶治疗的理由。这些患者应该在开始治疗前进行药物优化，肿瘤相关研究显示使用冠状动脉血管扩张剂进行预防性的全面预处理并不能降低冠状动脉血管痉挛的风险。经过心脏肿瘤学家和肿瘤学家的讨论，该中心的一项研究发现，对于化疗期间疑似有冠脉痉挛的患者，在后续治疗中预防性使用硝苯地平、单硝酸异山梨酯、地尔硫卓，经观察发现化疗周期中无任何心脏毒性复发，使患者有机会再接受氟尿嘧啶治疗。

对于绝经后女性来说，心衰和乳腺癌目前已成为两大主要死因，两者间存在诸多相同的危险因素和病理生理机制，对患者健康造成严重威胁。Lam等^[4]对美国妇女健康倡议（Women′s Health Initiative, WHI）队列中的44 174位绝经后女性进行了一项大规模、多中心前瞻性研究。随访期间共新发2 188例侵袭性乳腺癌和2 416例因急性失代偿性心衰入院的病例。结果发现，既往乳腺癌病史与心衰发病率及既往心衰病史与乳腺癌发病率之间无明显关系，即两者并不作为各自的危险因素。此外，该研究还观察到，新发心衰入院患者的中位生存时间（5年）显著低于侵袭性乳腺癌患者的中位生存时间（19年），说明心衰对绝经后女性的危害极大，应当给予足够的重视。另外，既往心衰或乳腺癌的病史分别增加乳腺癌患者和心衰患者的死亡率，其中以心衰对乳腺癌患者死亡率的影响更为显著。该研究提示，对于患有心衰或乳腺癌的绝经后女性，应当早期筛查、积极防治合并的乳腺癌或心衰，最大程度改善其生存结局。

原发性轻链型淀粉样变性（light-chain amyloidosis, AL）是一种由单克隆免疫球蛋白轻链沉积于组织器官并造成功能障碍的疾病，心脏受累往往预示不良预后。自体造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）是其主要治疗手段之一，但伴随较高的治疗相关死亡率（treatment-related mortality, TRM），尤以心脏受累患者更高。Leedy等^[5]对26例AL型CA的非临床心衰患者进行了回顾性分析，收集各患者HSCT术前（基线）超声心动图应变参数，包括：左心房充盈期应变（left atrial reservoir strain, LARS）、左心室整体纵向应变（left ventricular global longitudinal strain, LVGLS）及右心室游离壁应（right ventricular free-wall strain, RVFWS），并分别根据不同截断值（39%，-18%，-25%）划分为应变正常组与应变异常组。中位随访5.5年后发现：基线异常的LVGLS和RVFWS与HSCT术后较低的生存率显著相关，而基线LARS与HSCT较高的患者HSCT术后生存率提高。虽然这仅是一个单中心小样本的回顾性分析，但该研究为AL型CA患者的HSCT术后的危险分层和预后评估提供了新的思路。

雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）是晚期前列腺癌治疗的标准治疗方案，但近年来多项研究提示，ADT可能导致前列腺癌患者心血管疾病的风险增加。Gong等^[6]对2002~2015年间于丹娜法伯/布列根癌症中心行运动平板试验（exercise treadmill testing, ETT）的患者进行回顾性分析，共纳入616例既往确诊为前列腺癌的患者，其中150例于ETT前曾接受过ADT治疗且有51例患者的ADT暴露时间>6个月。结果发现，与未接受ADT治疗的患者相比，ADT长期疗法使心肺耐力（cardiorespiratory fitness, CRF）下降的风险增加2.7倍，并且使心血管死亡率约增加4倍。虽然该队列绝大部分（81.8%）患者存在≥2个的心血管危险因素，但上述关系在校正相关危险因素后仍然存在，强烈提示应当重视对该类患者心血管风险的监测和管理。而ADT短期疗法（<6个月）则未观察到显著相关性，这可能受限于该研究的样本量及事件数。该研究提示CRF下降可能作为ADT相关心血管死亡率增加的机制之一，且运动干预有望成为ADT心血管损伤治疗新靶点。

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）为癌症患者带来显著生存获益的同时，伴随发生的是多种免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs），并受到广泛关注。然而，目前关于ICIs对动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）影响的研究却十分匮乏。Poels等^[7]利用¹⁸氟-脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose,¹⁸F-FDG）正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）对10例接受ICIs治疗的黑色素瘤患者进行回顾性分析，并利用小鼠模型，探究了短期应用ICIs对AS炎性进程的影响。结果发现：短期ICIs联合治疗，包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）抑制剂和程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1, PD-1）抑制剂，对黑色素瘤患者及高脂血症小鼠的大动脉及淋巴器官的¹⁸F-FDG摄取无显著影响，结合流式及免疫组化等细胞实验结果提示，ICIs相关的动脉及全身炎性反应并非通过单核巨噬细胞等髓系介导，而主要由T淋巴细胞介导。其次，在小鼠模型中观察到，虽然斑块体积未发生明显变化，但其内部出现显著的CD8⁺T细胞浸润、坏死区扩大及巨噬细胞凋亡等改变，说明ICIs治疗后斑块向着不稳定的易损表型发展，该类斑块与急性冠脉综合征和缺血性卒中等恶性事件密切相关。该研究提示应当重视对ICIs治疗患者的心血管风险管理，且未来需要大规模临床研究进一步阐明长期ICIs治疗对动脉粥样硬化性心血管疾病的影响。

蒽环类药物是用于治疗各种儿童和成人癌症化疗方案的组成部分，其致心功能障碍风险随剂量增加而增加。蒽环类药物致心脏毒性的机制包括：（1）插入特定碱基与脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）结合，阻断DNA和核糖核酸（ribonucleic acid, RNA）的合成；（2）铁依赖性的酶介导的还原过程抑制拓扑异构酶II生成半醌和自由基；（3）结合细胞膜；（4）超氧阴离子产生；（5）线粒体损伤。分子水平研究CBR、HAS3、CELF4等基因单核酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs），从遗传学角度验证蒽环类药物剂量与心脏毒性风险，这些研究提示剂量相关毒性，但缺乏可靠的样本量和功能验证，大多没有检查基因-环境相互作用，因此有必要将研究扩大到不同的癌症幸存群体。此外，还需要扩大样本量，以便我们整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，最终实现以下3个目标：（1）确定高危人群，以便采取主要和次要的措施来预防心脏毒性；（2）使用整合组学分析结果作为高危人群生物标志；（3）利用这些研究的导联来确定治疗靶点^[8]。

心脏受累是转甲状腺素蛋白型淀粉样变性（transthyretin amyloidosis, ATTR）和轻链型淀粉样变性（AL）患者死亡的主要原因。然而，沉积于心脏的淀粉样物质对心肌组织造成损伤的机制目前尚不清楚。Kourelis等^[9]利用激光显微切割（laser microdissection, LMD）联合质谱技术（mass spectrometry, MS），对292例ATTR型及139例AL型患者的心肌淀粉样变组织进行了蛋白组学分析，同时设置正常对照组及疾病对照组（限制型心肌病或高血压性心肌病）。结果从ATRR型和AL型CA患者组织中分别鉴定出160种和161种蛋白质。与对照组相比，ATTR型及AL型分别有28种和19种蛋白质的丰度显著提高，其中13种为二者共有，这提示二者的心肌损伤既有共同机制又有各自特点，例如ATTR型心肌存在较高的收缩蛋白、补体蛋白以及AL型中较高的角蛋白均提示不同的致病机制。其次，通过层次聚类分析，该研究还观察到在ATTR型患者中PIK3C3蛋白水平较高的患者生存期更短，而PIK3C3是自噬通路中的关键蛋白，该发现提示自噬可能是ATTR型心肌损伤的重要机制。此外，同为AL型，λ和κ轻链型的蛋白组学亦有所差异。该研究从蛋白水平上探究了淀粉样物质的心肌损伤机制，并首次提出自噬在ATTR型中可能发挥重要作用。显然，未来需要进一步研究以验证上述发现。

依鲁替尼（ibrutinib）作为第一代布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton′s tyrosine kinase, BTK）抑制剂,广泛应用于多种B细胞肿瘤的靶向治疗，同时也因显著增加心房颤动（房颤）风险备受关注，但目前关于依鲁替尼与室性心律失常（ventricular arrhythmias, VA）的关系还不清楚。Du等^[10]对自发性高血压大鼠（spontaneous hypertensive rats, SHR）的离体心脏进行30 min的依鲁替尼灌流处理，随后经高频电刺激诱发心室颤动（室颤），并在心外膜表面对动作电位和Ca²⁺瞬变进行光标测。结果发现，依鲁替尼急性暴露的老年SHR室颤诱发率明显高于假手术组，且老年组的动作电位时程（action potential duration, APD）电交替及其空间不一致性现象更加显著，而后两者目前被公认与恶性VA的发生密切相关。其次，老年SHR的多项Ca²⁺瞬变参数均出现明显异常，提示依鲁替尼显著影响了心肌细胞肌浆网对Ca²⁺的释放及摄取能力。值得注意的是，年轻SHR中上述各参数均未观察到显著改变，强烈提示依鲁替尼诱导的VA与年龄密切相关，其中心肌细胞的复极异常及Ca²⁺紊乱是其重要发生机制，未来需要进一步阐明其具体分子机制。