回顾性调查在中国炎症性肠病（IBD）患者中使用肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂英夫利西单克隆抗体（IFX）前结核筛查的情况。
本研究回顾性纳入全国22所医院自2009年1月至2016年12月接受IFX治疗的IBD患者，收集并分析患者IFX治疗前结核筛查的临床资料，包括既往结核病史、结核菌素试验（TST试验）、γ-干扰素释放试验（IGRA）及胸部影像（胸部X线片和/或胸部CT扫描，即胸部CT）检查的结果，收集医生判断的结核筛查结果及是否采取预防性抗结核的措施。
研究共纳入1711例IBD患者，其中1606例（93.9%）的IBD患者在使用IFX前接受TST或IGRA联合胸部X线片或胸部CT的筛查，有663例（38.7%）采用IGRA联合胸部CT进行结核筛查，仅有504例（29.5%）的IBD患者同时完成TST+IGRA联合胸部CT的筛查。1711例患者中有77例（4.5%）没有行胸部影像的筛查及66例（3.9%）没有完成TST或IGRA任何一项的筛查。筛查结果显示潜伏性结核（LTBI）患者为7.1%（121/1711）。22.3%（27例）合并LTBI的IBD患者仍被临床医生忽视，表现为漏判或在IFX治疗时未采取预防性抗结核。
中国IBD患者中使用IFX前的筛查不够充分，筛查出LTBI的患病率可能偏低而临床医生对LTBI认识相对不足，推荐中国IBD患者使用IFX前进行规范的结核筛查。
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我国是结核病的高发国家，2010年全国结核病年发病人数约为130万，位居全球第2[1]；2015年的年发病人数约92万，位居全球第3[2]。英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）治疗可以增加结核病发生的风险，所以患者在接受IFX治疗前需进行规范的结核筛查[3,4,5,6,7]。其中，潜伏性结核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）患者在接受IFX治疗前还需要预防性抗结核治疗[8]。
在中国，IFX被用于治疗炎症性肠病（IBD）已近10年，使用过程中如何预防与管理结核病已经成为临床上必须面对的问题。但目前关于IFX应用前的结核病筛查及LTBI的治疗仍没有统一规范，而且全国各地区IBD患者在IFX应用前的结核病筛查情况仍不清楚。本研究对全国22所医院的IBD患者的临床资料进行回顾性分析，旨在了解我国IBD患者使用IFX前结核病筛查的现况。
本研究回顾性收集2009年1月至2016年12月全国7个行政地理区域16个城市22家医院（浙江大学附属邵逸夫医院、中山大学附属第六医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、浙江省中医药大学附属第一医院、安徽医科大学附属第一医院、四川大学附属华西医院、吉林大学附属第一医院、苏州大学附属第二医院、上海交通大学医学院附属新华医院、福建医科大学附属第一医院、北京军区总院、上海交通大学附属瑞金医院、第三军医大学新桥医院、第三军医大学大坪医院、浙江大学医学院附属第二医院、中南大学附属湘雅三院、北京协和医院、江苏省人民医院、昆明医科大学第一附属医院、南昌大学附属第一医院、浙江大学医学院附属第一医院、中国医科大学附属盛京医院）1711例接受IFX治疗的IBD患者的临床资料进行分析，其中克罗恩病1556例，溃疡性结肠炎155例，女性514例（30%）男性1197例（70%），年龄9 ~ 76岁，中位年龄26（21，35）岁。参加本研究的22家医院均为教学医院或三级甲等医院，具备高水平诊疗技术及内镜、放射和病理仪器设备。该研究通过浙江大学医学院附属邵逸夫医院伦理委员会批准，批件号为科研20170116-4。
纳入标准：（1）确诊IBD；（2）接受IFX治疗；（3）IFX初次治疗前的检查资料完整。IBD的诊断参考《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年·广州）》[9]。排除标准：（1）IBD诊断不明确；（2）仍处于结核活动期或抗结核药物停药尚未满2月者；（3）临床资料不完整者。
收集并详细记录IBD患者的临床资料，包括年龄、性别、疾病诊断、既往结核病史及结核治疗史、IFX初次治疗前结核筛查结果以及有无预防性抗结核治疗。结核筛查的方法包括结核菌素试验（TST）、γ干扰素释放试验（IGRA）、胸部CT或X线检查。其中，IGRA包括QuantiFERON-TB Gold In-Tube（QFI-GIT）和T细胞酶联免疫斑点法（T-SPOT）2种检测方法。
根据胸部X线片或胸部CT结果，符合以下任意1条即可诊断陈旧性肺结核：（1）当地影像科医生在胸部X线片或CT报告中明确诊断陈旧性肺结核；（2）当地影像科医生没有明确诊断陈旧性肺结核，但存在增殖、纤维索条、钙化灶的胸部影像学表现，结合病史可诊断陈旧性肺结核。
QFI-GIT和T-SPOT 2种检测方法中，任何1种检测结果阳性即为IGRA阳性。TST阳性是指结果为2+以上，或硬结直径≥10 mm，或硬结直径<10 mm但有水泡、坏死或淋巴管炎。
结合既往史和结核接触史、胸部影像、TST和（或）IGRA，符合下列两种情况之一可诊断LTBI[10]：（1）IGRA阳性或TST阳性且无结核中毒症状，胸部影像正常；（2）陈旧性结核病：既往有或无结核病史，胸部X线片或胸部CT等证实为陈旧性肺结核，但未经过正规抗结核治疗。
采用SPSS 22.0统计软件，计数资料以率表示，计量资料如果符合正态分布，以平均值±标准差（
± s）表示，两组间比较采用配对样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示。TST和IGRA之间的一致性检验使用Kappa一致性检验，取P<0.05为差异具有统计学意义。
1711例IBD患者在初次IFX治疗前均采用各种筛查方法进行结核筛查。接受胸部X线片、胸部CT、TST和IGRA筛查的IBD患者分别有1117例（65.3%）、734例（42.9%）、1040例（60.8%）和1384例（80.9%）。
接受影像学筛查（胸部X线片或胸部CT任何1项）的IBD患者有1634例（95.5%）。1606例（93.9%）患者在接受影像学筛查的同时，也进行了TST或IGRA筛查。
接受胸部CT联合IGRA筛查的IBD患者663例（38.7%），仅有504例（29.5%）患者同时完成胸部CT联合TST及IGRA的筛查。
1711例患者中仍有77例（4.5%）没有行胸部影像的筛查及66例（3.9%）没有完成TST或IGRA任何一项的筛查。
根据结核筛查结果，121例（7.1%）IBD患者诊断为LTBI，其诊断依据见表1。其中，94例（77.7%）患者在接受IFX治疗同时进行了预防性抗结核治疗；另外27例（22.3%）LTBI患者被临床医师忽视，表现为漏诊LTBI或在IFX治疗同时没有接受预防性抗结核治疗。
121例LTBI患者的诊断依据
121例LTBI患者的诊断依据
| 诊断依据 | 例数 |
|---|---|
| 胸部X线片阳性 | 4 |
| 胸部CT阳性 | 6 |
| TST阳性 | 30 |
| IGRA阳性 | 56 |
| TST+IGRA均阳性 | 11 |
| 胸部X线片+胸部CT均阳性 | 1 |
| 胸部X线片+胸部CT+IGRA均阳性 | 2 |
| 胸部X线片+TST+IGRA均阳性 | 2 |
| 胸部CT+IGRA均阳性 | 6 |
| 胸部CT+TST+IGRA均阳性 | 3 |
注：LTBI为潜伏性结核；TST为结核菌素试验；IGRA为γ干扰素释放试验
73例患者行胸部X线片筛查，检出LTBI共9例，检出率为12.3%；62例行胸部CT筛查，检出LTBI共18例，检出率为29.0%。
84例患者行TST筛查，检出LTBI 46例（即TST阳性），检出率54.8%；106例行IGRA筛查检出LTBI 80例（即IGRA为阳性），检出率75.5%。其中69例合并LTBI的IBD患者同时行TST与IGRA 2项检查，诊断结果使用Kappa一致性检验，发现TST和IGRA诊断结果一致性较差（Kappa = 0.29，P = 0.01）。
IGRA联合胸部CT，或TST+IGRA联合胸部影像对LTBI的检出率均超过了85%。各项筛查方式及组合对IBD患者中LTBI的检出率见表2。
各项筛查方式对接受IFX治疗的IBD患者中LTBI的检出率
各项筛查方式对接受IFX治疗的IBD患者中LTBI的检出率
| 结核筛查方式/组合 | 完成例数 | LTBI检出率［例(%)］ |
|---|---|---|
| 胸部X线片 | 73 | 9(12.3) |
| 胸部CT | 62 | 18(29.0) |
| TST | 84 | 46(54.8) |
| IGRA | 106 | 80(75.5) |
| IGRA+胸部X线片 | 67 | 53(79.1) |
| IGRA+胸部CT | 52 | 45(86.5) |
| TST+胸部CT | 43 | 29(67.4) |
| TST+IGRA+胸部X线片 | 41 | 39(95.1) |
| TST+IGRA+胸部CT | 33 | 33(100.0) |
注：LTBI为潜伏性结核；TST为结核菌素试验；IGRA为γ干扰素释放试验
本研究基于我国多中心的调查数据分析显示，中国IBD患者均进行了IFX治疗前的结核筛查，但筛查手段不统一；筛查的结果显示接受IFX治疗的IBD人群中LTBI的患病率为7.1%。
本研究中LTBI的患病率较低。根据WHO发布的全球结核病报告推测，大约1/3的世界人口为LTBI[11]。但本研究中接受IFX治疗的IBD患者的LTBI患病率与结核低发国家的西班牙报道的6.96%（30/423）持平[12]，低于同样作为结核高发国家韩国报道的32.9%（256/777）[6]，也低于我国单中心的所有IBD患者中的调查数据（基于IGRA检测的18%和基于IGRA联合胸部CT的28.1%）[13]。这可能有以下3方面的原因：（1）IFX治疗前的结核筛查不够充分；（2）拟用IFX治疗的IBD患者，往往已接受激素或免疫抑制剂治疗，可能导致结核筛查出现假阴性结果；（3）临床医生对结核筛查为LTBI的IBD患者，可能会尽量避免使用IFX，也会导致使用IFX前所筛查的LTBI患病率相对低于所有IBD人群。
本研究中使用IFX治疗的IBD患者均进行了结核筛查，说明我国临床医生有结核感染的风险意识，但仍存在结核筛查不充分、质量不高的问题。
单项筛查手段的诊断效能存在差异。本研究结果显示IGRA与TST的一致性较差。既往文献报道采用IGRA进行结核筛查优于TST[14,15]。2013年风湿疾病领域的关于肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识以及2015年关于结核病诊治进展的文献建议，对部分特殊人群，包括结核病及非结核分支杆菌感染的高发区人群、卡介苗接种者、曾接受过免疫抑制治疗的患者、合并糖尿病的患者、TST硬结≥10 mm的患者，推荐采用IGRA进行结核筛查和诊断，胸部CT比胸部X线片结果更可靠[10,16]。
我们更推荐多项检查方法联合进行结核筛查。中国是结核高发国家，全民普及卡介苗接种，使用IFX前的IBD患者往往在使用激素或及免疫抑制剂的治疗，因此单项TST或IGRA的筛查价值有限。本研究结果显示IGRA联合胸部CT或TST+IGRA并联合胸部影像对LTBI的检出率均超过了85%。因此，我们推荐IBD患者进行IFX治疗前，采用IGRA联合胸部CT或TST+IGRA联合胸部影像进行结核筛查，但标准的充分筛查方式还需要进一步的大样本研究。
对LTBI患者在使用IFX前预防性抗结核治疗，可以降低结核病的发生风险[6,17,18]。欧洲、美国和中国的风湿病学会均对此进行了推荐。但本研究显示仍有近1/4的LTBI患者在使用IFX时没有接受预防性抗结核治疗，提示临床医生对LTBI的认识与重视不够。我们呼吁尽快制定相关的指南或专家共识来规范IBD患者TNF拮抗剂应用中结核的预防与管理问题。
