1．该患者是否适合使用生物制剂治疗？我国《抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识》^[1]指出对具有预后不良因素的克罗恩病患者，可早期应用抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α药物。预后不良因素包括伴肛周病变；病变范围广泛，小肠受累长度>100 cm；伴食管、胃、十二指肠病变；发病年龄<40岁；首次发病即需要激素治疗。该患者诊断为中度活动期克罗恩病，同时伴有多项高危因素：起病年轻、肠道广泛受累、复杂肛瘘、首次发病即需要激素治疗等，可以考虑使用抗TNF-α单克隆抗体进行治疗。

2．生物制剂用药前的筛查及处理：使用抗TNF-α药物治疗前需排除各项禁忌证，注意活动性感染和潜伏感染的筛查，在中国尤其需注意结核分枝杆菌（TB）和慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染。抗TNF-α药物治疗期间患者新发TB感染、潜伏TB感染再激活的风险增加^[1]。因此，用药前需详细询问TB病史、TB接触史，并进行TB感染筛查。参照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》^[2]关于慢性HBV感染者使用免疫抑制剂的处理意见，抗TNF-α药物治疗前均对患者筛查血清HBV标志物和肝功能。对于克罗恩合并肛瘘的患者，如存在肛周脓肿，需要在脓肿充分引流的前提下，再使用抗TNF-α药物。研究表明抗TNF-α药物能促进并维持瘘管愈合^[3]，可作为复杂性肛瘘的一线治疗药物。

3．英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）与免疫抑制剂的早期联用：IFX和免疫抑制剂均是治疗炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的有效药物。对于未使用过生物制剂及免疫抑制剂的患者，早期IFX与免疫抑制剂联用的疗效优于IFX单药治疗，因为联合治疗可以提高IFX的谷浓度（trough level，TLI），降低抗IFX抗体滴度。SONIC研究发现联合用药组IFX的血清谷浓度为3.5 μg/ml，显著高于IFX单药组1.6 μg/ml（P<0.001）^[4,5]。ACT 1和ACT 2研究发现联合用药者抗IFX抗体（antibodies to infliximab，ATI）滴度（4%~6%）低于单用IFX者（4%~20%）^[6]。2016年欧洲克罗恩与结肠炎组织（ECCO）的指南指出IFX治疗早期（前6个月）联合使用免疫抑制剂可以提高临床缓解率和黏膜愈合率^[7]。在安全性方面，SONIC研究中联合用药组患者的严重不良反应少于IFX单药组（15.1%比23.9%）。Scott等^[8]评估了联合治疗和IFX单药治疗的风险获益比，结果显示，55岁或以下的患者可以从联合治疗中至少获益7年。

对此病例，建议首先对该患者进行用药前感染筛查和肛周脓肿引流，如果患者满足用药条件，推荐使用IFX联合硫唑嘌呤进行治疗。

1．患者是否出现IFX继发性失应答？结合患者的症状、CRP等炎症指标水平以及内镜与影像学检查结果进行综合评估，并除外感染及其他IBD相关并发症，判断该患者是典型的IFX继发性失应答。继发性失应答（loss of response，LOR）是指对抗TNF-α药物诱导治疗有效的患者，在维持治疗阶段出现疾病复发^[9]。约40%~70%的IBD患者出现继发性失应答^[10]，多发生在抗TNF-α药物治疗的前12个月^[11]，与抗TNF-α药物的代谢和抗药抗体产生造成药物浓度不足相关^[9]。

2．患者出现IFX继发性失应答的处理？通过治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）来指导治疗方案的调整^[12,13]。根据药物谷浓度和抗药抗体水平，可以采用转换治疗、强化药物治疗（即增加药物剂量、缩短治疗间隔和联用免疫抑制剂）的方法使患者再次获得临床应答^[12]。研究表明IFX有效谷浓度为3~7 μg/ml，在有效的谷浓度范围内，浓度越高临床结局越好^[14,15]。对于抗药抗体的检测值，目前没有统一的标准。需要注意抗药抗体可能是一过性的，需要重复检测^[12]。

（1）进行被动TDM的监测时机：《中国炎症性肠病治疗药物监测专家共识意见》指出，应尽可能在接近下次输注抗TNF-α制剂前进行药物浓度和抗药抗体监测^[12]。同一患者建议使用同一种检测方法，以使得前后的检测结果更具有可比性^[12]。依据谷浓度的定义，通常指下次输注前24 h内测定的药物血浓度。

（2）如何根据TDM优化治疗方案：该患者经IFX规范治疗32周后出现了继发性失应答。后经被动TDM发现药物谷浓度低于治疗窗浓度（0.02 μg/ml），且ATI滴度较低。此时患者仍处于疾病活动期，建议可采取增加IFX剂量或缩短用药间隔或联用免疫抑制剂等优化治疗策略。

IFX联用免疫抑制剂能提高IFX血药浓度，显著改善患者的无激素缓解率，同时并未增加不良反应风险^[6]。通过免疫抑制剂对IBD的治疗作用，如降低CRP，减轻炎症反应负担等使患者获益。此外，联合治疗可降低患者抗药抗体滴度，改善患者应答情况。本案例中患者的ATI水平不高，因此联用免疫抑制剂产生的症状缓解应是免疫抑制剂的治疗作用为主而非通过降低ATI滴度。鉴于患者较为年轻，仍需注意IFX长期联用免疫抑制剂的风险。

对于已经联合免疫抑制剂治疗的患者，可采用增加剂量或缩短输注间隔时间的方法以提高药物浓度，改善患者应答。IFX血药浓度低可导致ATI的产生，通过增加剂量或缩短用药间隔，提高血药浓度可降低ATI滴度，从而改善患者的临床应答^[12]。研究证明，与转换为另一种抗TNF-α制剂相比，IFX谷浓度低但未检测到抗药抗体或抗药抗体滴度较低的患者可以从增加IFX治疗剂量中获益^[16,17]。一项回顾性TDM研究显示，药物浓度不足且没有抗药抗体产生的患者中，提高剂量之后有82%的患者重新获得应答^[16]。

基于TDM结果调整治疗方案不仅能够使患者重获应答，而且具有更好的成本效益。丹麦一项研究显示在临床失应答时依据TDM结果调整治疗策略与依据临床经验调整策略具有相似的临床缓解率，但前者医疗费用明显降低^[18]。另一项研究也发现对于继发性失应答患者采用TDM指导治疗决策相比经验性增加药物剂量具有更好的费用/效益比^[19]。

对此病例，患者出现了继发性失应答，药物谷浓度低且ATI滴度低。此时可以联用硫唑嘌呤；同时，缩短注射间隔至每4周注射一次。通过TDM优化治疗方案有望使患者重获应答。

1．该患者是否可以考虑停药？克罗恩病是一种慢性、终身性、反复发作的肠道炎症性疾病，目前尚不能治愈，推荐药物长期维持治疗。许多文献支持生物制剂的长期治疗，以维持临床缓解、黏膜愈合，减少并发症和手术率，提高生活质量^[20,21]。但在临床实际工作中，由于生物制剂带来的经济负担、长期使用的安全忧患及其他因素，使用一段时间后停用生物制剂的现象很常见。

2．如何实施停药方案？目前，停用生物制剂的时机尚无足够的循证医学证据。2011世界胃肠病大会（WCOG）推荐临床缓解达1年以上、CRP正常以及黏膜愈合的患者，易维持停药后缓解^[22]。2013年的欧洲多学科专家共识中推荐使用抗TNF-α药物达到临床缓解4年且内镜缓解2年后可以考虑停药^[23]。2018年欧洲克罗恩和结肠炎组织（ECCO）专题综述指出达到深度缓解（临床、生物学和内镜缓解）的患者，复发风险较低^[24]。我国《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》^[25]指出对于IFX维持治疗达1年，维持无激素缓解伴黏膜愈合和CRP正常者，可考虑停用IFX。

如果患者有停药要求，建议停药前评估患者是否存在停药复发的危险因素。STORI研究提示克罗恩病复发的高危因素包括白细胞计数>6 × 10⁹/L、血红蛋白<145 g/L、CRP≥5 mg/L、粪钙卫蛋白（fecal calprotectin，FC）≥300 ug/g、IFX谷浓度≥2 mg/L和无黏膜愈合等^[26]。对存在复发高危因素的患者应慎重停药。此外，对合并肛瘘和肠切除术后的患者，由于复发率极高，不建议在缓解期停药^[27,28]。总的来说，对生物制剂有效者需权衡费用/效益比，结合患者实际情况来决定用药疗程，达到深度缓解足够长时间的患者，停药后复发的风险有可能下降。对于停药复发的患者，再次给药仍可获得满意疗效，14周时的临床缓解率达67%~84%^[29,30]。

使用抗TNF-α药物的患者如确定需要停药，需在停药后用免疫抑制剂维持治疗，以降低复发率^[24]。患者停药后应密切随访^[28]，尤其是停药后6~12个月是复发的高发期，建议每2个月复查一次，直至18个月^[31]。随访内容包括临床症状、CRP和FC。CRP和FC会在复发前4个月左右升高，CRP>5 mg/L或FC>250 ug/g提示短期内复发风险增高^[31]。

长期使用治疗有效药物有助于维持长期缓解。此病例如需停药，建议在停药前应全面评估停药复发高危因素，停药后需密切监测随访。