探讨极早发炎症性肠病（VEO-IBD）的临床特点。
回顾性分析2010年1月至2018年12月期间浙江大学医学院附属儿童医院初诊的55例VEO-IBD患儿的临床资料。研究终点时间为2018年12月，电话随访患儿预后。在行基因检测的患儿中，根据基因检测结果进行分组，比较单基因突变及非单基因突变的VEO-IBD患儿的临床特点。
55例VEO-IBD患儿，男女比2.24∶1，中位发病年龄12.00（2.73，47.38）个月，克罗恩病（CD）或CD样肠道表现者43例（78.18%），溃疡性结肠炎3例，未分类结肠炎9例。临床症状以腹泻（83.64%）、便血（65.45%）以及腹痛（43.64%）为主，中重度营养不良及生长迟缓的发生率分别为38.18%和30.91%，27.27%患儿合并肛周病变。44.19%患儿为结肠型，25.58%合并肠狭窄或穿孔。21例行基因检测的VEO-IBD患儿中，9例为单基因突变，以IL-10R基因突变为主。与非单基因突变的VEO-IBD患儿比较，单基因突变组肛周病变发生率更高（77.78%比0，P<0.001）。16.36%（9/55）例患儿死亡。
VEO-IBD的临床表现以腹泻和便血为主，容易合并营养不良及生长迟缓，肛周病变发生率高。对VEO-IBD患儿应进行单基因突变检测，以加强个体化治疗措施。
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尽管炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的发病率不断增高，儿童IBD仍为少见病，其中6岁以下发病称为极早发IBD（very early onset inflammatory bowel disease，VEO-IBD）[1]。VEO-IBD属于罕见病，主要表现为腹泻、便血、腹痛，以及生长迟缓、营养不良等。VEO-IBD与单基因相关原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease，PID）关系密切，其在病因及治疗上与传统IBD不同[2]。本研究旨在分析VEO-IBD患儿的临床特点，以提高对VEO-IBD的认识。
本研究纳入2010年1月至2018年12月在浙江大学医学院附属儿童医院消化科诊治的55例VEO-IBD患儿的临床资料进行回顾性分析。研究中VEO-IBD患儿包括确诊VEO-IBD及有VEO-IBD样肠道表现者。VEO-IBD的诊断参照波尔图标准[3]，结合临床表现及内镜下表现、炎症反应指标进行综合诊断。排除感染性腹泻、明确的过敏性结肠炎或临床资料不完整者。本研究经过浙江大学医学院附属儿童医院伦理委员会批准（伦理批准号：2018-IRB-007）。
从IBD电子登记随访系统中收集患儿诊断时的身高、体质量、临床症状、儿童克罗恩病活动指数（PCDAI）、实验室检查结果、内镜检查结果和基因检测结果等。克罗恩病（CD）或CD样肠道表现患儿按病变累及部位分为末端1/3回肠伴或不伴盲肠受累及（L1）、结肠受累及（L2）、回结肠受累及（L3）、屈氏韧带以上的消化道受累及（L4a）和屈氏韧带至末端1/3回肠近端受累及（L4b）；按疾病行为分为无狭窄无穿孔（B1）、狭窄（B2）、穿孔（B3）和在不同或同一时期的狭窄及穿孔（B2B3）[4]。病程为疾病发病至诊断的时间。
基因检测方法包括亚全外显子测序（whole exome sequencing，WES）及目标基因测序（target gene panel sequencing，TGPS）。留取患儿及患儿父母的外周血，从外周血分离的白细胞中提取DNA。全外显子测序是将基因组DNA随机片段化，先采用SureSelect Human All Exon Kit试剂盒（美国Agilent Technologies公司）捕获外显子组，再选用Illumina HiseqTM 2500（PE125策略）测序平台进行测序。目标基因测序采用定制捕获探针芯片（SureSelect Inherited Disease Panel，美国Agilent Technologies公司），该芯片包括4000余种已知与遗传性疾病相关的基因，其中包括目前已知与VEO-IBD相关的基因。
分析VEO-IBD患儿的临床特点。根据基因检测结果对患儿进行分组，比较单基因突变及非单基因突变的VEO-IBD患儿的临床特点。
采用SPSS 22.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料用Mean ± SD表示，非正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示。计数资料以率表示。非正态分布计量数据的统计采用非参数检验，正态分布的计量资料用t检验，分类数据用Fisher精确检验。取P<0.05为差异具有统计学意义。
55例VEO-IBD患儿中男性38例，女性17例，男女比2.24∶1。中位发病年龄12.00（2.73，47.38）个月，中位诊断年龄27.07（13.80，63.50）个月，诊断时病程中位时间10.27（3.68，22.88）个月。CD或CD样肠道表现者43例（78.18%），溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）3例，未分类结肠炎（IBD unclassified，IBDU）9例。1例患儿有可疑家族史。
VEO-IBD患儿临床症状以腹泻（46例，83.64%）、便血（36例，65.45%）以及腹痛（24例，43.64%）为主，其他表现包括发热8例，口腔溃疡9例。初诊时9例（16.36%）有贫血，14例（25.45%）有低白蛋白血症。15例（27.27%）有肛周病变（包括脓肿、肛瘘和直肠会阴瘘），2例（3.64%）有关节炎，3例（5.45%）有皮肤病变。
诊断时年龄别体质量（weight for age，WFA）Z值平均值为-1.52 ± 1.57（n=53），年龄别身高（height for age，HFA）Z值中位数为-1.51 ± 2.13（n=53）。38.18%（21/55）的患儿为中重度营养不良，30.91%（17/55）的患儿为中重度生长迟缓。诊断时CD患儿PCDAI平均值为31.33 ± 13.63，轻度活动占41.86%（18/43），中重度活动占55.81%（24/43）。
43例CD或CD样肠道表现患儿中，疾病部位以L2为主，占44.19%（19/43）；L2+L4a/L4b占16.28%（7/43）；L3和L3+L4a/L3+L4b/L3+L4a+b占20.93%（9/43）；L4b占18.60%（8/43）。其中3例患儿的疾病部位在随访过程中发生变化，1例从L2扩大为L3；1例从L1扩大为L2；1例从L4b扩大为L2+L4a+b。疾病行为中B1、B2、B3和B2B3分别为32例（74.42%）、8例（18.60%）、2例（4.65%）和1例（2.33%），合并狭窄或穿孔的占25.58%。
21例VEO-IBD患儿行基因检测，9例（16.36%）检测出为单基因突变，包括4例IL-10RA突变，1例IL-10RB突变，2例CYBB半合子突变，1例XIAP半合子基因突变，1例TNSF13B基因突变；12例未检测出疾病相关单基因突变。9例单基因突变IBD患儿中6例为CD样肠道表现，3例为IBDU样肠道表现。
单基因突变VEO-IBD组的发病年龄较非单基因VEO-IBD组低，而肛周病变发生率较非单基因组高，差异有统计学意义。诊断上单基因突变VEO-IBD组IBDU比例较高。两组间的其他临床指标无明显差异。两组VEO-IBD患儿初诊时的临床资料比较详见表1。
两组VEO-IBD患儿临床资料比较
两组VEO-IBD患儿临床资料比较
| 项目 | 单基因突变组（n = 9） | 非单基因突变组（n = 12） | 统计值（U/T） | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 男性（例，%） | 7（77.78） | 9（75.00） | - | 1.000 | |
| 疾病 | |||||
| CD（例，%） | 6（66.67） | 11（91.67） | 21.65 | 0.000 | |
| IBDU（例，%） | 3（33.33） | 0 | 21.99 | 0.000 | |
| UC（例，%） | 0 | 1（8.33） | 22.77 | 0.000 | |
| 发病年龄（月） | 1.03（0.47，2.50） | 7.00（4.50，26.51） | 24 | 0.034 | |
| 诊断年龄（月） | 21.03（4.07，27.07） | 20.91（10.94，48.09） | 40 | 0.345 | |
| 病程（月） | 4.53（3.53，22.70） | 7.67（2.31，12.94） | 51 | 0.862 | |
| 症状 | |||||
| 腹痛（例，%） | 2（22.22） | 2（16.67） | - | 1.000 | |
| 腹泻（例，%） | 8（88.89） | 12（100.00） | - | 0.429 | |
| 便血（例，%） | 8（88.89） | 12（100.00） | - | 0.429 | |
| 营养不良（例，%） | 5（55.56） | 4（33.33） | - | 0.396 | |
| 生长迟缓（例，%） | 4（44.44） | 3（25.00） | - | 0.397 | |
| 口腔溃疡（例，%） | 1（11.11） | 1（8.33） | - | 1.000 | |
| 持续发热（例，%） | 0 | 1（8.33） | - | 1.000 | |
| 肛周疾病（例，%） | 7（77.78） | 0 | - | 0.000 | |
| WFA Z评分 | -2.11 ± 1.02 | -1.96 ± 1.62 | -0.246 | 0.808 | |
| HFA Z评分 | -1.95 ± 1.95 | -1.85 ± 2.19 | -0.114 | 0.910 | |
| 死亡（例，%） | 3（33.33） | 1（8.33） | 2.947 | 0.171 | |
注：CD为克罗恩病；IBDU为未定型炎症性肠病；UC为溃疡性结肠炎；WFA为年龄别体质量；HFA为年龄别身高
55例VEO-IBD患儿中获诊断后，30例（54.55%）行糖皮质激素治疗；9例行全肠内营养治疗（exclusive enteral nutrition，EEN）治疗；10例使用氨基水杨酸类制剂；1例使用英夫利西单克隆抗体；1例行手术治疗；1例因合并严重感染死亡；3例确诊后自动出院，其中1例单基因突变患儿外院行脐血移植治疗。
截止2018年12月，电话随访55例患儿预后。6例电话失访，9例死亡，病死率16.36%。其中3例死亡患儿最终确诊为单基因IBD（1例死于感染性休克，1例因骨髓移植失败死亡，1例因合并肺动脉高压、反复感染死亡）；余6例死亡患儿中，2例并发血液系统肿瘤。
在本院获诊断后接受初始治疗，但后续未在本院继续随访的3例患儿中，1例外院考虑牛奶蛋白过敏，予饮食回避后好转；1例出院后无特殊治疗，目前无症状；1例出院后未治疗，仍有反复口腔溃疡，无肠道症状。另1例诊断为慢性肉芽肿病（CGD）的患儿在外院行脐血干细胞移植治疗。
儿童IBD的发病率快速增加。2010年上海0~14岁儿童中IBD发病率为0.6/10万，比2001年增加11倍[5]。近些年来，IBD逐渐低龄化，VEO-IBD与其他年龄发病的IBD相比有着相对独特的临床特征。
本研究中IBD患儿诊断时病程较国外文献报道长。Timmer等[6]报道德国、奥地利0~18岁IBD患儿平均诊断时间为4个月，6岁以下儿童从发病至确诊需要7个月，与青少年IBD的诊断时间相比明显延长，并且CD的诊断时间较UC长。在法国EPIMAD项目中UC和CD延误诊断的时间分别为2个月和4个月；挪威和英国为4个月和5个月；而在意大利为6个月和10个月[7,8,9]。诊断延误时间长与以往对VEO-IBD的认识不足有关。VEO-IBD在疾病早期的腹泻便血症状易被诊断为过敏性结肠炎或者肠道感染，仅给予对症治疗，并没有尽早行内镜检查。因此，建议婴儿期反复腹泻、便血，尤其是合并肛周病变、体质量增长不佳、生长迟缓的患儿应进一步检查。
VEO-IBD的主要症状为腹泻、便血，其次为腹痛。肠外表现发生率较低，可随着病程进展和肠道炎症反复而逐渐出现。法国的儿童肠外表现发病率为23%，随访时间内最高增加到48%，主要为关节炎及皮肤表现[10]。营养不良、体质量下降（婴儿期表现为体质量增加缓慢甚至不增）、生长迟缓也可以为IBD的主要的临床表现，有时甚至是消化道症状出现之前的唯一表现。Al-Hussaini等[11]在对沙特阿拉伯地区的儿童研究中发现6岁以下起病的UC及CD患儿中，体质量下降及体质量增长不良的发生率分别为42.2%和44.9%。美国一项研究发现0~5岁儿童中，体质量下降和生长迟缓的发生率分别为8.2%和9.2%[12]。IBD患者因为消化道症状导致的摄入减少、吸收不良、肠道丢失、炎症活动导致的能量消耗可以导致营养不良及生长迟缓[13]。另外生长迟缓与生长激素-胰岛素样生长因子I轴相关[13]。
VEO-IBD中CD患儿以结肠型常见。Oliva-Hemker等[14]报道5岁以下（不包括1岁内发病）仅结肠累及的CD儿童占39.6%，低年龄组患儿小肠累及少见，而随着年龄增大小肠累及增多。van Limbergen等[15]和Heyman等[16]都报道小于6岁或小于8岁的低年龄IBD患儿小肠累及不常见，以结肠型为主，而在高年组儿童以回结肠为主。文献报道儿童时期发病的CD患者狭窄、穿孔并发症的发生率较高[17]。VEO-IBD患儿因发病年龄小，仍存在病变范围扩大的可能，本研究中共有3例患儿在病程中出现病变范围的扩大。
VEO-IBD的病因与单基因突变密切相关，这些患儿与IBD的临床表现及内镜下表现相似。目前报道的VEO-IBD相关的单基因已有50余种，常见的包括IL-10及其受体（IL-10RA，IL-10RB）基因，X-连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征（IPEX）相关的FOXP3基因，X连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）基因等[2]。目前国内外报道VEO-IBD最常见的单基因突变为IL-10R的基因突变。IL-10能抑制肿瘤坏死因子-α释放，是一种重要的维持免疫平衡的抗炎细胞因子[18]。IL-10R的基因突变的VEO-IBD主要临床表现为发病年龄小（大部分在3个月以内）；除IBD临床表现外一般有严重的肛周病变，包括炎性皮赘、肛周脓肿和肛瘘；肠镜下主要表现为溃疡及增生；免疫抑制剂治疗效果欠佳；造血干细胞移植可以改善肠道症状[19]。建议有高危因素的VEO-IBD尽早进行基因检测明确诊断，IL-10R/IL-10、XIAP及FOXP3基因突变可以采用造血干细胞移植治疗。
对VEO-IBD，除需考虑单基因IBD外，还需要与其他有类似表现的疾病鉴别。部分牛奶蛋白过敏患者肠道表现可能与VEO-IBD患者类似，早期鉴别可能存在困难，需通过治疗随访进一步观察。
利益冲突 作者均声明无利益冲突
