早期CD患者，增加免疫调节剂剂量不能改变疾病病程、减少并发症^[9]。RAPID研究纳入明确诊断CD 6个月内的成年患者，结果显示，CD疾病早期开始硫唑嘌呤治疗的患者与晚期治疗者的76周临床缓解率无差异，但早期治疗者36个月的手术率更低，提示早期应用硫唑嘌呤治疗虽然在缓解临床症状方面无明显优势，但能预防CD相关的严重肠道损伤发生^[10]。除随机对照试验外，部分真实世界的回顾性队列研究也探讨CD早期治疗的效果。韩国一项研究对168例新诊断的CD患者临床资料进行分析，结果显示早期（诊断后6个月内）采用免疫调节剂治疗患者，其临床缓解率及非激素依赖的缓解率更高^[11]。另外一项韩国CONNECT研究显示，与传统的药物（硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤）治疗相比，早期（疾病诊断后6个月内）使用免疫调节剂者手术率更低、诊断后需要手术干预的时间更晚^[12]。Lakatos等^[13]评估人群中CD手术干预与药物治疗的现状时发现，早期、较大剂量应用硫唑嘌呤者手术率更低。但鉴于回顾性研究证据等级较低，上述结论仍需进一步验证。

在CD患者早期治疗中，生物制剂比免疫调节剂的疗效更显著，能更大程度地改善肠道损伤。PRECISE 2研究提示赛妥珠单克隆抗体的有效性与CD病程呈负相关，病程短于1年和超过5年的患者，26周时应答率分别为89.5%和57.3%，临床缓解率分别为68.4%和44.3%^[14]。研究者根据"巴黎定义"进一步对SONIC研究进行分层分析，结果显示早期治疗者的"临床缓解"率、"临床缓解+黏膜愈合"率以及"临床缓解+黏膜愈合+C-反应蛋白（CRP）正常"率高于非早期治疗者^[4]。Schreiber等^[5]对CHARM研究进一步分组分析发现，与病程较长的患者比较，病程短的患者使用阿达木单克隆抗体治疗3年的维持缓解率更高，不良反应发生率更低。上述3个研究，均是生物制剂临床研究后的数据再分析（post hoc analysis），结果均提示早期治疗更能改善临床结局。现阶段合理利用新药的研究机会，可更好论证早期治疗的有效性与可行性。例如，EXTEND研究结果显示，疾病早期、病程2~5年和病程超过5年的患者使用阿达木单克隆抗体维持治疗，达到深度缓解的比例分别为33%、20%和16%^[15]。

在真实世界研究中，来自瑞士的队列纳入292例早期（确诊后2年内）CD患者和248例晚期（确诊大于2年）CD患者，结果显示早期使用抗TNF制剂治疗可降低肠道狭窄风险^[16]。但真实世界的研究以回顾性研究为主，研究人群的异质性较大。Nuij等^[17]把诊断后16个月内与更晚接受抗TNF制剂治疗的患者进行比较，发现两组患者在CD相关并发症及黏膜愈合等结局指标无显著差异，当研究者将早期治疗的时间调整为12个月内时，上述结局指标仍无显著差异。这提示不是所有CD患者都适合于早期治疗方法，与早期治疗有关的预后因素还需要进一步探索。

结合早期治疗概念，临床医生能更加准确地评估CD升阶梯和降阶梯治疗方案的有效性。SUTD研究纳入平均病程6个月的CD患者，结果显示，接受"降阶梯"治疗的早期CD患者，在26周及52周的非激素依赖缓解率更高，CRP更低，104周的内镜下溃疡愈合率更高^[18]。虽然早期治疗概念与"降阶梯"治疗方法有相似之处，但"降阶梯"治疗强调药物调整方法，且以存在高危因素的患者为主要治疗人群，而早期治疗强调疾病的早期发现、早期治疗。因此，两种治疗策略可相结合。

硫唑嘌呤可能与皮肤癌、口腔恶性肿瘤、宫颈癌等发生相关。CESAME研究发现，使用硫唑嘌呤治疗者的淋巴细胞增殖性疾病的发生风险，比未使用过硫唑嘌呤者高出4倍^[19]。近期的一项Meta分析显示，有硫唑嘌呤使用史或正在使用该药物的患者，发生非黑色素性皮肤癌的风险显著升高^[20]。另有Meta分析提示，接受免疫抑制剂治疗的IBD患者发生宫颈癌和高级别非典型增生的风险比普通人群增加^[21]。关于生物制剂的安全性评估，TREAT研究对美国的6273例CD患者评估发现，接受英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）治疗的患者发生严重感染的风险增加，但是癌症发生率无增加^[22]。

在CD的诊疗中，还需要考虑治疗的成本效益。COIN研究分析了1315例CD患者的卫生保健费用，结果显示，抗TNF制剂的费用占总花费的64%，住院费用占治疗总费用的19%，手术干预占不到1%的总花费^[23]。因此，选择经济有效的药物治疗方案在CD诊疗中显得尤为重要。早期治疗可在短期内增加药物费用，但从长期病程来看，早期治疗可减少疾病并发症、CD相关住院及手术率，减少后续治疗费用，但此观点尚需进一步研究支持。

明确纳入标准包括明确CD疾病早期的定义以及选择合适的患者群体^[24]。明确纳入标准有助于综合、对比不同的研究数据。专家共识认为符合"CD疾病早期"定义的患者，最有可能达到最佳的治疗效果^[8]。但对该定义需要进一步的随机对照研究来证实。部分研究中"早期治疗"无效的主要原因是未选择出获益最大的患者^[17]，纳入标准直接影响研究结果。

CD临床症状无特异性，与黏膜病变并不一致，因此不是准确体现疾病活动的理想指标^[25]。内镜下黏膜愈合情况与CD预后相关，黏膜愈合者疾病复发率、手术率以及肠道结构损伤率均降低。因此，现阶段推荐深度缓解（临床缓解和内镜缓解）作为CD治疗的目标。黏膜愈合是指内镜下未见溃疡^[26]。Silvio等^[24]建议根据不同的研究方案，选择反映肠道炎症反应以及肠道损伤的客观指标进行评估，如内镜和影像学表现，也可选择CRP和钙卫蛋白等。在评估患者的生活质量时，可采用患者自我告知和评价的方法，包括告知与疾病有关的症状以及其他影响正常生活的指标。对于长期结局指标可选择Lémann评分等肠道损伤评分标准，可更准确评价早期治疗的有效性，以及治疗措施对于疾病远期的影响。

合适的随访时间是另一个重要的试验设计要点。一些RCT研究在评估短期结局时，常选定随访时间为1年。但是，评估长期结局时，需要更长的随访时间。SUTD和REACT研究选择的随访时间均超过2年^[18,27]。REACT研究显示，早期治疗结合严格的疾病监测可降低24个月时的手术治疗需要，减少肠道的长期损伤。有学者认为2年的随访时间足够评估CD治疗措施的有效性^[24]。

巴黎定义中对于CD疾病早期的定义^[8]存在一个限定条件，即为已经确诊CD的患者。但Silvio等^[28]认为，目前CD诊疗中存在诊断延迟现象，患者从症状出现到疾病确诊的时间差异较大，有些患者在确诊时已存在肠道损伤。此外，该定义中未提及反应疾病活动度的客观指标，考虑到CD临床症状与肠道炎症活动度之间不一致，在确诊时患者潜在的炎症程度存在差异，从而导致研究时纳入人群的异质性较大，无法得出统一结论。因此，关注CD疾病早期治疗的同时，还需关注CD的早期发现与早期诊断^[7,29]。在早期发现上，为防治漏诊误诊，有研究者提出早期CD的"预示信号"（red flags），即通过早期症状体征来判断其发展为CD的可能性，总分大于8分提示发展为CD的可能性大^[30]。在早期诊断方面，基于早期CD的免疫学特点，血清学标志物成为研究热点。血清学标志物可帮助发现早期CD患者，提高早期CD的诊断水平。