脂肪组织不仅是能量的储存场所，也是重要的免疫器官，与多种疾病发生发展密切相关。爬行脂肪，或称为肠系膜脂肪增生，是克罗恩病（CD）的特征性病理表现之一。近年来越来越多研究表明，爬行脂肪与CD肠道炎症反应、纤维化等并发症形成密切相关，术中切除受累肠系膜脂肪甚至可明显降低CD术后复发风险。CD肠系膜脂肪的相关研究已成为炎症性肠病领域的一个学术新热点。本文将对该领域相关基础研究进行总结，分析该领域存在的研究"瓶颈"，最后尝试对未来研究方向提出设想和展望。
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纵观人类对克罗恩病（Crohn′s disease，CD）的认知史，研究者们较早就对CD周围肠系膜脂肪增生有所认识。1932年，Crohn等[1]对14例CD患者手术标本进行解剖，并首次描述了该病的病理特征，除肠道跳跃性病变、裂隙状溃疡、纤维化等改变外，病变肠壁周围的肠系膜存在脂肪增生并包绕肠壁，增生的肠系膜脂肪由肠系膜根部向肠壁表面爬行样扩张，故称为"爬行脂肪（creeping fat）"。Morson等[2]早期病理学家也曾提及CD肠道周围肠系膜脂肪增生现象。然而长期以来，爬行脂肪一直被认为仅仅是CD的继发改变，其发生机制及在CD发病过程中的作用并未受到足够重视。近年来，随着肥胖症等代谢性疾病的发病率逐渐升高，脂肪组织的作用引起越来越多关注。脂肪组织不仅是能量储存的重要场所，也是一个具有多功能的内分泌和免疫器官，参与生理和病理过程[3,4]。正是基于此，CD爬行脂肪近年来引起了学者的研究兴趣，逐渐成为CD研究领域的一道"新风景"。
对于肠系膜脂肪与CD发生发展的密切联系，我们也许可以从两者的组织胚胎学和解剖学找到基本线索。在胚胎发育过程中，肠道内胚层在肠系膜中胚层里发育，最终除了肠道黏膜层来源于内胚层外，其他各层均从肠系膜中胚层演化而来[5]。因此，肠壁在胚胎发育过程中与包裹在其外的肠系膜有相同的来源，这种胚胎学上的关系使得肠壁与肠系膜脂肪形成一个连续的整体，见图1。解剖学上，肠壁固有肌层与肠系膜脂肪直接接触，这种特殊的解剖连续性使各种信号得以在两者界面之间相互传递[5]，见图2。小肠肠系膜以及右半结肠肠系膜的连续性也使得肠系膜组织在回盲区形成一个巨大的整体，而随肠道供血动脉走形的淋巴管和淋巴结在此处富集[6]。脂肪组织在淋巴管周围集聚，并逐渐形成淋巴管蒂（vascular pedicles）[7]。这种由淋巴管和脂肪组织形成的肠系膜结构在人体内的分布与CD的疾病累及部位呈现出强相关性。
爬行脂肪起源于肠系膜根部，是肠系膜脂肪的延伸，扩展并覆盖50%以上炎症肠道表面，而且这种表现在小肠病变中更明显。爬行脂肪是肠系膜脂肪组织增生的结果，其脂肪细胞体积小，数量却是相同体积正常肠系膜组织的脂肪细胞的4倍[8]。与正常对照组及溃疡性结肠炎患者的肠系膜脂肪相比，CD爬行脂肪的脂肪细胞分泌更多的总游离脂肪酸、饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸[9]。正常情况下，脂肪组织由脂肪细胞、内皮细胞、免疫细胞、成纤维细胞等组成；虽然脂肪细胞体积占脂肪组织90%以上，但数量仅占总细胞数量的20% ~ 40%[10]。在CD爬行脂肪中，非脂肪细胞的比例明显高于对照组肠系膜脂肪组织[11]。进一步研究表明，不同病变部位，如回肠CD和结肠CD，爬行脂肪中的细胞组分也有所不同。在回肠CD爬行脂肪中T淋巴细胞的数量接近结肠CD的10倍，且调节T淋巴细胞和记忆T淋巴细胞的比例明显高于结肠CD[12]。
近年来，对CD患者肠系膜脂肪中淋巴系统的结构改变也成为新的研究热点。与对照组相比，CD患者肠系膜脂肪中淋巴管的密度增高，且肠系膜淋巴管的密度与肠腔狭窄呈正相关[13]。既往研究表明，在慢性炎症反应的刺激下，组织间质细胞可以聚集形成三级淋巴样结构（TLO），而TLO可以通过淋巴管出入淋巴结，影响淋巴引流并介导局部炎症反应。Guedj等[14]发现在炎症因子的刺激下，爬行脂肪中的脂肪细胞可以分泌众多趋化因子参与TLO的形成，从而介导肠道的炎症反应。另外，B细胞也可在CD爬行脂肪中富集并形成TLO结构，影响炎症反应部位局部淋巴管的重塑[15]。
肠系膜脂肪组织在CD发生发展过程中起到重要的免疫调节作用[16]。爬行脂肪是大量肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-10和其他促炎因子的重要来源[17]。通常而言，脂肪组织主要通过2个途径参与内环境的调节，其一是通过脂肪组织的自分泌、旁分泌以及内分泌途径，另外则是通过脂肪酸作为能量来源进行调节。CD患者爬行脂肪细胞促炎和抗炎基因表达均增加[18]。这些脂肪细胞活跃地表达瘦素、脂联素、抵抗素等多种细胞因子和趋化因子[19,20]。然而，爬行脂肪中脂肪细胞分泌的游离脂肪酸如何参与炎症反应目前尚未明确，但前期研究表明长链游离脂肪酸可以影响细胞代谢通路及细胞迁移，从而参与炎症反应及肠道纤维化形成[9]。除了脂肪细胞以外，爬行脂肪组织存在非特异性免疫和特异性免疫细胞浸润，并且其细胞组分相对于正常肠系膜脂肪组织也发生改变[21]。CD患者脂肪组织单核细胞在Toll样受体配体或者干扰素γ的作用下可产生大量包括TNF-α等促炎因子[22,23]。单核细胞也可以通过单核细胞趋化蛋白（MCP）-1等的趋化作用，迅速在炎症反应部位聚集，并且参与组织的重塑。CD163和stabilin阳性且高表达各种趋化因子及炎症因子的M2型单核细胞聚集是爬行脂肪的特征性表现[24]。另外，在各种内部趋化因子（如CCL19、CCL20、CCL21等）和外部炎症刺激因素（如LPS）作用下，B淋巴细胞和T淋巴细胞在靠近肠黏膜受损处形成TLO，而免疫反应在TLO内部发生并且不受其他淋巴器官控制。尽管研究者在TLO中找到T调节淋巴细胞的存在，但是这些细胞对TLO的炎症反应调控作用不足，导致肠道炎症反应加剧[14]。
肠腔狭窄是CD的主要临床并发症之一，半数以上的CD患者会因为肠道纤维化而产生肠梗阻[25]。尽管近几十年来免疫抑制剂和生物制剂在CD治疗方面迅速发展，肠道狭窄发生率并没有明显改变[26]。据报道，目前仍有80%的回结肠CD患者需要进行手术治疗，而其中至少20%的患者在首次手术治疗后5年内需要重复进行手术干预[27]。与其他器官纤维化类似，CD肠道纤维化也主要表现为间质细胞的聚集以及细胞外基质的累积，但其具体机制尚有待研究[28]。目前已有报道表明内脏脂肪组织在其他各种组织器官（包括心、关节、血管等）的重塑过程中起重要作用[5]。而在CD肠道纤维化中，早期研究表明，爬行脂肪的产生与固有肌层增生及肠腔狭窄密切相关。一项包含20例回肠切除CD患者和20例健康对照的研究显示，所有CD患者均出现病变肠道的脂肪包裹，且脂肪包裹范围与慢性炎症程度呈正相关[29]。在另一项研究中，75%的回肠切除CD患者和64%的结肠切除CD患者均出现肠道脂肪包裹，这些脂肪包裹与透壁炎症反应、纤维化、肌层增生和狭窄形成相关[30]。尽管如此，肠系膜脂肪引起肠道纤维化的机制少有研究。笔者所在的课题组前期研究表明，爬行脂肪来源的游离脂肪酸可以诱导人类肠道成纤维细胞（HIF）和人类肠道肌肉细胞（HIMC）的增殖和分化。然而，这种作用却不适用于肠道上皮细胞、内皮细胞、脂肪前体细胞和脂肪细胞，提示着爬行脂肪导致的细胞诱导增殖分化作用存在肠道间质细胞特异性[31]。长链游离脂肪酸可通过激酶p38MAPK依赖的途径诱导HIMC的增殖，抑制酰基辅酶A合成酶及鞘氨醇的合成可以减少棕榈酸酯（一种长链游离脂肪酸）诱导的HIMC增殖效应[9]。这些证据提示爬行脂肪促进HIMC增殖的作用，从而参与CD肠道纤维化和狭窄形成。
爬行脂肪的形成机制尚不清楚，相关研究甚少。目前对其可能的机制存在3种观点：首先，越来越多的研究表明可能与肠道细菌易位相关[32,33]。体外研究提示细菌可以刺激脂肪细胞和脂肪前体细胞增殖[34]。核苷酸寡聚化结构域（NOD）变异影响脂肪细胞的分化，而NOD2的变异也可影响肠道细菌的转位，增加CD的发生率[35]。其次，肠道间质细胞如固有肌层平滑肌细胞分泌纤维连接蛋白、胶原蛋白原Ⅰ和Ⅲ，可通过整合素和FAK通路选择性促进脂肪前体细胞和脂肪细胞迁移。炎症反应环境中增多的TNF-α等因子可以使间质细胞分泌增加，从而导致脂肪前体细胞和脂肪细胞迁移增加，进而形成爬行脂肪[36]。最后，爬行脂肪的形成可能与炎症反应的肠系膜淋巴系统有关。在慢性炎症反应中局部淋巴管通透性增加，脂肪乳糜微粒从淋巴管壁渗透到局部，从而促进脂肪的增生，形成爬行脂肪[37]。
尽管CD肠系膜脂肪相关研究逐渐引起学者们的兴趣，但缺乏爬行脂肪的动物模型仍然是制约该领域研究最大的瓶颈。结肠炎小鼠模型可见肠系膜脂肪组织的单核细胞浸润、脂肪细胞体积变小，TNF-α、IL-1β、IL-6等细胞因子表达增加，但尚没有结肠炎动物模型出现爬行脂肪表现的报道。近期，中山大学附属第一医院IBD团队最近与美国华盛顿圣路易斯分校Thaddeus Stappenbeck团队以及美国克利夫兰医学中心Florian Rieder团队合作在上述模型方面取得了一些进展。内镜下反复活检的小鼠损伤结肠周围出现类似爬行脂肪的肠系膜脂肪的包裹，此外，3D去细胞人体结肠组织模型也初步建立。上述肠系膜脂肪模型将会极大推动该领域的研究。
CD爬行脂肪的无创定量评估方法也有较多进展。影像学手段，如CT或MR，可以通过对CD患者内脏脂肪进行定量评估，但该评估方法仅限于对内脏脂肪，而不是爬行脂肪[38]。目前影像学手段仍较难区分正常肠系膜脂肪与爬行脂肪，对于影像学识别的这种"脂肪增生"，有学者认为，可能用"纤维脂肪增生"一词进行描述会更加准确[5]。新兴技术如MR波谱成像等能更好地帮助临床医生以及研究者对爬行脂肪进行识别和评估[39]。而基于人工智能的放射性组学（radiomics）则可以借助大量的肠系膜脂肪影像学资料，通过人工智能的方法建立诊断和治疗模型，识别单靠视觉无法甄别的影像学变化，并指导临床实践[40]。在最新的研究中，研究者基于放射性组学的技术的定量方法发现，儿童CD患者内脏脂肪的异质性高于健康对照组，且这种脂肪的异质性与疾病严重程度相关，这也进一步证实了利用放射性组学对CD肠系膜脂肪改变进行深入探讨的可能性[41]。
利益冲突 所有作者均声明无利益冲突
