探讨靶向胶质瘤干细胞的新化疗策略及初步应用的安全性和有效性。
回顾性纳入2013年1月至2017年4月苏州大学附属第二医院神经外科收治的12例胶质母细胞瘤患者。以替莫唑胺化疗为基础，联合丙戊酸钠及尼卡地平的新化疗方案，治疗三磷酸腺苷结合盒转运体G2(ABCG2)阳性且O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)甲基化阴性的术后胶质母细胞瘤患者，以及规范化治疗后复发、经评估无再手术可能的胶质母细胞瘤患者。采用Karnofsky功能状态评分(KPS)、世界卫生组织(WHO)实体肿瘤客观疗效评定及患者生存期等指标评估疗效及临床应用的安全性。
12例患者的肿瘤组织免疫组织化学检测显示，肿瘤组织均不同程度地表达ABCG2、MGMT。甲基化特异性PCR结果显示，入组患者的MGMT甲基化阴性。MRI增强扫描评估客观疗效，完全缓解2例，部分缓解3例，疾病稳定2例，疾病进展5例(其中4例死亡)；平均生存期为(18.4±10.9)个月，无治疗相关的严重不良事件。治疗后KPS评分的均值为(51.7±31.6)分。
替莫唑胺联合丙戊酸钠及尼卡地平靶向胶质瘤干细胞的化疗方案对耐药的胶质母细胞瘤有效，患者可耐受联合化疗方案的不良反应。
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替莫唑胺(temozolomide，TMZ)作为一种第二代烷化剂类抗肿瘤药物，因其能够高效通过血脑屏障、服用方便且不良反应较轻，目前已成为脑胶质瘤的一线化疗药物。然而，近年来临床实践发现，仍然有相当一部分O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMT)蛋白表达水平较高，而且该基因启动子区未甲基化胶质瘤患者的TMZ化疗效果不佳[1]。研究表明，MGMT表达水平与胶质瘤干细胞(glioma stem cells，GSCs)对TMZ的耐药性直接相关，导致TMZ对高表达MGMT的GSCs杀伤效率较差[2,3]。治疗后复发的胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)患者，MGMT甲基化状态同样是预测TMZ治疗是否能继续获益的重要指标[4]。因此，针对MGMT甲基化阴性的原发及复发GBM患者术后实施化疗，仍是神经肿瘤领域的治疗难点。三磷酸腺苷结合盒转运体G2(ATP-binding cassette transporter G2，ABCG2)作为GSCs的标志物之一，包括本研究组前期预研在内的多篇文献已报道其表达水平与胶质瘤的级别及肿瘤的耐药性呈正相关[5,6]。而尼卡地平作为临床常用的钙拮抗剂类降压药，对ABCG2有拮抗作用[6,7,8]。此外，丙戊酸钠(sodium valproate，VPA)作为临床上常用的抗癫痫药物，文献报道可作为TMZ的增敏剂，通过诱导GSCs分化，改变肿瘤细胞表观遗传学，从而达到抑制胶质瘤生长的目的[9,10]。本研究组前期已在GSCs动物模型中证实TMZ＋尼卡地平＋VPA联合用药方案有抑制肿瘤生长、延长荷瘤动物生存期的疗效[6]。在此基础上，经伦理委员会及临床试验中心批准后，于2013年1月开始对符合入组条件的GBM患者实施联合化疗方案，现将初步试验结果报道如下。
