探讨伴有大脑中动脉高密度征(HMCAS)的急性脑梗死患者接受rtPA静脉溶栓治疗的有效性及安全性。
收集自2010年7月至2015年11月期间收治于大连医科大学附属第一医院神内重症科的伴有HMCAS的急性脑梗死患者，根据是否行rtPA静脉溶栓治疗分为溶栓组和对照组；采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)和改良的Rankin量表(mRS)评估其近期疗效及远期预后；分析比较溶栓组与对照组之间有效性及安全性的差异。
本研究共纳入93例患者，其中溶栓组45例，对照组48例。随时间变化，溶栓组NIHSS评分较对照组呈更明显下降趋势；溶栓组90 d预后良好的比例高于对照组(P<0.05)；两组梗死后出血性转化的发生率分别为35.6%(16/45)、10.4%(5/48)，差异有统计学意义(P<0.05)；症状性颅内出血发生率及90 d内病死率分别为4(8.9%)和1(2.1%)、15(33.3%)和13(27.1%)，差异均无统计学意义(均P>0.05)；Logistic回归分析显示rtPA静脉溶栓治疗与伴有HMCAS的急性脑梗死患者的良好预后及出血性转化具有相关性(P<0.05)，与病死率不相关(P>0.05)。
伴有HMCAS的急性脑梗死患者行rtPA静脉溶栓治疗多数是安全、有效的，能够促进早期神经功能恢复、改善远期预后，尽管会增加出血性转化的风险，但不增加患者病死率。
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大脑中动脉高密度征(hyperdense middle cerebral artery sign, HMCAS)被认为是大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)梗死的超早期CT征象，特异度较高，灵敏度中等，对急性脑梗死的诊断、治疗以及预后的评估都具有十分重要的临床价值[1]。重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rtPA)是唯一被FDA批准用于急性脑梗死静脉溶栓的一线治疗药物，但目前对于应用rtPA治疗伴有HMCAS的急性脑梗死患者的有效性及安全性尚存争议。部分研究认为HMCAS提示严重的神经功能缺损，rtPA静脉溶栓未能有效改善其不良结局[2,3]。也有研究认为伴有HMCAS的急性脑梗死虽然病情重、预后差，但仍可以通过rtPA治疗获益[4]。近年来国内尚缺乏类似的文献报道，现就我院接受rtPA静脉溶栓治疗或常规治疗的HMCAS阳性脑梗死患者进行回顾性分析，以探讨rtPA静脉溶栓治疗伴有HMCAS的急性脑梗死患者的有效性及安全性。
收集自2010年7月至2015年11月期间收治于大连医科大学附属第一医院神经重症科的伴有HMCAS的急性脑梗死患者，所有患者均符合1995年全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准[5]。纳入标准：(1)年龄>18岁；(2)发病时间6 h以内；(3)神经系统症状及体征符合MCA供血区梗死的临床表现；(4)来诊时神经功能缺损表现持续存在超过1 h；(5)治疗前经头颅非增强CT扫描确诊为HMCAS；(6)发病12～24 h后复查头CT或经磁共振成像(MRI)、弥散加权成像(DWI)确认急性脑梗死诊断。排除标准：(1)HMCAS假阳性，即由非血栓或栓塞引起的单侧或双侧大脑中动脉密度升高；(2)CT扫描仅显示大脑中动脉点征(即大脑中动脉M2或M3段高密度征象)；(3)治疗期间接受过动脉溶栓、机械取栓及去骨瓣减压术的患者。
记录患者相关资料，如年龄、性别、既往病史、治疗前后影像学资料，治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[6]，出血性转化(hemorrhagic transformation，HT)，90 d改良Rankin量表(mRS)评分，治疗过程中相关不良反应。
所有患者接受治疗前均行头颅非增强CT扫描，影像扫描结果由2位经验丰富的神经内科影像医师在完全不了解患者临床资料的情况下共同进行评估。HMCAS确定标准：(1)部位：自发出现的大脑中动脉M1段密度增高；(2)范围：其密度高于周围脑组织以及其他颅内动、静脉，低于骨密度；(3)仅单侧大脑中动脉密度增高；(4)排除钙化、红细胞比积升高及造影剂等其他原因导致的大脑中动脉密度增高[4]。
对照组予以阿司匹林肠溶片抗血小板聚集、降脂、脑保护等常规治疗。溶栓组采用德国勃林格英格翰公司生产的阿替普酶(商品名为爱通立，Actilyse)进行静脉溶栓治疗，用药总量为0.9 mg/kg，最大量不超过90 mg，其中药物总量的10%于1 min内静脉推注，剩余90%加入150 ml生理盐水中于1 h内静脉输注。溶栓结束24 h后，经复查头CT未见颅内出血者，开始阿司匹林肠溶片口服，余治疗同对照组。
(1)早期疗效：记录治疗前及治疗后24 h、7 d的NIHSS评分；(2)远期疗效：记录90 d mRS评分，0～2分为预后良好，3～6分为预后不良；(3)安全性评价：记录有无梗死后出血性转化，根据ECASSⅡ标准[7]将出血转化分为出血性梗死(hemorrhagic infarction，HI)和脑实质血肿形成(parenchymal hematoma，PH)，其中HI又分为HI－1(小点状渗血)和HI－2(多个融合的点状出血且无占位效应)，PH则分为PH－1(血肿<30%梗死灶大小并有轻微占位效应的出血)和PH－2(血肿>30%梗死灶大小并有明显占位效应的出血或有远离梗死灶的出血)；sICH指头颅CT扫描证实的与患者临床症状的恶化具有相关性的出血转化，NIHSS评分至少增加4分或导致患者死亡[5]；两组90 d内患者死亡情况。
应用SPSS 17.0统计学软件分析，计量资料以
±s的形式表示，组内比较采用2×3重复测量方差分析，组间比较采用t检验。计数资料采用χ2检验或Fisher′s确切概率进行比较。采用单因素及多因素Logistic回归进行相关性分析。P<0.05差异有统计学意义。
共收集93例明确伴有HMCAS的急性脑梗死患者，溶栓组45例，对照组48例，溶栓组"发病－溶栓"平均时间为(3.00±0.78) h，两组基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。
溶栓组在和对照组基线特征比较
溶栓组在和对照组基线特征比较
| 项目 | 溶栓组(n＝45) | 对照组(n＝48) | 检验值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 男/女(例) | 30/15 | 28/20 | 0.878 | 0.395 | |
年龄(岁， ±s) | 67.4±8.9 | 69.2±10.1 | －0.891a | 0.375 | |
入院NIHSS评分(分， ±s) | 14.9±5.1 | 13.4± 4.1 | 1.511a | 0.134 | |
| 既往史[例(%)] | |||||
| 吸烟史 | 7(15.6) | 11(22.9) | 1.495 | 0.221 | |
| 糖尿病 | 9(20.0) | 6(12.5) | 0.006 | 0.940 | |
| 高血压 | 24(53.3) | 26(54.2) | 0.048 | 0.645 | |
| 冠心病 | 14(31.1) | 9(18.8) | 2.632 | 0.148 | |
| 房颤 | 20(44.4) | 24(50.0) | 0.021 | 1.000 | |
| 高脂血症 | 11(24.4) | 16(33.3) | 1.295 | 0.360 | |
| 卒中史或TIA | 9(20.0) | 14(29.2) | 0.621 | 0.478 | |
注：a为t检验统计量，余值为χ2检验统计量；NIHSS评分：美国国立卫生研究院卒中量表；TIA：短暂性脑缺血发作
时间主效应(F2，113＝23.81，P<0.001)和时间×组别交互效应(F2，113＝9.39，P<0.001)差异具有统计学意义，组别主效应(F1，67＝1.23，P＝0.271)差异无统计学意义；溶栓组治疗前和治疗后24 h及7 d的NIHSS评分差异显著(P<0.05)，对照组治疗前和治疗后24 h及7 d的NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)。组间t检验显示，两组在治疗后24 h(P＝0.071)及7 d (P＝0.076)NIHSS评分的差异接近显著，见表2。即随着时间变化，溶栓组与对照组的NIHSS评分变化趋势有所不同，溶栓组呈显著下降趋势，提示溶栓组患者的早期神经功能恢复的趋势优于对照组患者。
溶栓组与对照组各时段NIHSS评分比较(分，
±s)
溶栓组与对照组各时段NIHSS评分比较(分，±s)
| 组别 | 例数 | 治疗前评分 | 治疗后24 h评分 | 治疗后7 d评分 |
|---|---|---|---|---|
| 溶栓组 | 45 | 14±4 | 11±6 | 9±5 |
| 对照组 | 48 | 13±4 | 13±5 | 11±6 |
| t值 | 1.091 | －1.833 | －1.821 | |
| P值 | 0.279 | 0.071 | 0.076 |
比较两组患者远期预后、出血性转化、sICH及死亡情况，结果显示溶栓组患者的预后良好比例及梗死后出血转化发生率显著高于对照组(P<0.05)，两组sICH发生率及病死率之间差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。
溶栓组与对照组治疗后90 d预后和安全性比较
溶栓组与对照组治疗后90 d预后和安全性比较
| 组别 | 例数 | mRS评分0～2分[例(%)] | 梗死后出血转化[例(%)] | 症状性颅内出血a[例(%)] | 治疗后90 d内死亡[例(%)] |
|---|---|---|---|---|---|
| 溶栓组 | 45 | 21(46.7) | 16(35.6) | 4(8.9) | 15(33.3) |
| 对照组 | 48 | 11(22.9) | 5(10.4) | 1(2.1) | 13(27.1) |
| 检验值 | 5.805 | 8.396 | 0.431 | ||
| P值 | 0.014 | 0.004 | 0.194 | 0.652 |
注：a为Fisher精确概率检验，余为χ2检验；mRS为改良后Rakin量表
分别以分类后的90 d mRS评分(良好＝0、不良＝1)、颅内出血转化(否＝0、是＝1)、治疗后90 d内的死亡情况(否＝0、是＝1)作为应变量，以年龄、吸烟史、房颤、糖尿病、高血压、高脂血症、治疗方式(是否接受rtPA静脉溶栓治疗)、入院NIHSS评分作为自变量，各自进行单因素Logistic回归分析，选出P<0.1的因素进行多因素Logistic回归，结果显示治疗方式与患者90 d预后良好(P＝0.005，OR值＝4.626，95%CI为1.061～13.366)及颅内出血转化(P＝0.006，OR＝0.206，95%CI 0.066～0.640)具有相关性，而与患者病死率(P＝0.512，OR 0.743，95%CI 0.306～1.806)不相关。
HMCAS作为公认的MCA主干闭塞的早期影像学表现，往往预示着严重的神经功能缺损及不良预后，因此早期治疗措施的选择极为重要。急性脑梗死出现自发再通的比例约为24.1%，由于大多数梗死后自发再通的发生时间较晚，因此对于早期神经功能改善的价值不高[8]。一般认为，HMCAS代表血管内的血凝块，主要指一侧大脑中动脉M1段原位血栓形成或脱落栓子栓塞[9,10]。有学者对机械取栓获得的血栓成分进行分析，发现富含红细胞的血栓比富含纤维蛋白的血栓在CT扫描中更容易显现，因此HMCAS(＋)可能提示为富含红细胞的血栓，HMCAS(－)则可能为富含纤维蛋白的血栓[1]。当血栓中红细胞含量较多时，rtPA渗透率较大，静脉溶栓效果更佳[11]。因此，相较于传统抗血小板聚集等治疗而言，该类患者患者在接受rtPA静脉溶栓治疗后能够促进血块溶解，有利于实现闭塞血管的早期再通，脑组织缺血部位血液循环情况得以改善，缺血半暗带恢复血供，大部分神经元细胞有效避免了缺血性坏死，进而促进早期神经功能的恢复[12]。在组间比较中，两组间治疗后24 h及7 d的NIHSS评分差异接近显著，这可能是样本量较少所致，如果增加样本量或者适当延长观察时间，则可能获得阳性结果。
急性脑梗死静脉溶栓后的早期疗效与远期预后密切相关[13]。在本组资料中，溶栓组与对照组早期疗效差异接近显著，且溶栓组90 d良好预后的比例明显高于对照组，与上述结果一致。在以往的研究中，一部分临床试验对比分析了伴有HMCAS的急性脑梗死rtPA静脉溶栓与安慰剂治疗的疗效，认为rtPA静脉溶栓可以降低患者不良预后的风险[14]。但也有部分研究对伴有HMCAS与不伴有HMCAS的急性脑梗死rtPA静脉溶栓治疗的临床预后进行了比较，认为伴有HMCAS的脑梗死患者静脉溶栓后神经功能缺损更严重、预后更差，这可能是由于HMCAS提示MCA M1段闭塞，而MCA供血区域较大，一旦出现主干闭塞，多会引起较大范围的脑组织缺血，造成严重的神经功能缺损以及不良功能预后，尽管这些试验对入组病例进行了选择(NIHSS评分>10分)，但HMCAS(＋)组的基线NIHSS评分仍然明显高于HMCAS(－)组(P<0.05)，导致HMCAS(＋)组患者预后不良比例升高，进而认为HMCAS是脑梗死患者接受rtPA静脉溶栓治疗后预后不良的预测因素[3,15,16]。根据本研究结果，我们认为HMCAS阳性的脑梗死患者接受rtPA静脉溶栓治疗既有可能减轻早期的神经功能缺损，也可以显著改善3个月预后，减少残疾。
梗死后出血转化是最重要的溶栓并发症，其发生率常常被当做临床静脉溶栓治疗安全性的评估参数。本研究中溶栓组共有16例(35.6%)患者存在出血转化，对照组5例(10.4%)，差异有统计学意义(P<0.05)。两组sICH的发生率及病死率差异无统计学意义(P>0.05)。Logistic回归分析显示，治疗方式与出血转化的发生具有相关性，而与sICH及病死率不相关，即静脉溶栓可能会增加伴有HMCAS的脑梗死患者发生出血转化的风险，但并不会增加sICH的发生率，这与Georgiadis等[4]的研究结果一致。但Derex等[15]认为HMCAS是rtPA静脉溶栓治疗后出现sICH的独立预测因素，这可能是由于该试验中溶栓治疗开始时间相对较晚[(4.35±1.20) h]、rtPA使用剂量不同(0.8 mg/kg)所致。
如前所述，梗死后出血转化共分为HI－1、HI－2、PH－1及PH－2四个亚型[7]，而大量临床研究表明，HI－1、HI－2和PH－1这三种亚型多为无症状性ICH，并不影响患者的临床结局，而PH－2往往表现为sICH，是影响预后、增加死亡的重要因素[7,17,18]。伴有HMCAS的急性脑梗死患者通过静脉溶栓促进了栓子的溶解，有效改善了梗死部位的缺血状态，尽管增加了溶栓后出血性转化发生的风险，但并未增加sICH的发生，这也是溶栓组获得良好预后且未增加死亡的重要原因。
总之，通过本研究证实，伴有HMCAS的急性脑梗死患者行rtPA静脉溶栓治疗多数是安全、有效的，相比保守治疗而言，可以使患者获得早期神经功能的良好趋势，并显著改善这类患者的远期功能预后，虽然增加了出血性转化的风险，但并不以死亡率的增加为代价。本研究尚存在缺陷，首先，回顾性分析导致脑血管病评价资料不完善；其次，影像科医师经验的个体差异；第三，样本量较小。目前尚需更多大样本的前瞻性实验研究加以证实，以进一步确认静脉溶栓治疗对伴有HMCAS的脑梗死患者预后改善的临床价值。
