应用长程视频脑电(VEEG)及静息态功能磁共振成像(RS-fMRI)技术研究儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(BECTS)患者脑功能网络改变与认知功能的关系。
选取于2015年4月至2016年9月就诊于天津医科大学总医院癫痫门诊及功能神经外科11例右利手BECTS患者，均行长程VEEG监测(至少包括一个完整睡眠周期)，将其按慢波睡眠期棘慢波放电指数(SWI)分为两组：SWI<50%组(5例)及SWI≥50%组(6例)。两组患者均行语言、执行、记忆及注意等认知功能测评及头MRI、RS-fMRI检查，并对其结果进行对比分析。
(1)两组患者的性别、年龄、首发年龄、病程、总发作次数、受教育程度比较差异无统计学意义(P>0.05)；SWI≥50%组的总智商(FIQ)[(87±18)分]、语言智商(VIQ)[(88±15)分]、操作智商(PIQ)[(89±20)分]均低于SWI<50%组[(118±8)分、(114±11)分、(119±5)分]，差异有统计学意义(P<0.05)。(2)FIQ(P＝0.002)、VIQ(P＝0.006)、PIQ(P＝0.001)分别与SWI呈负相关，而与性别、年龄、首发年龄、病程、总发作次数、受教育程度之间无相关性(P>0.05)。(3)SWI≥50%组较SWI<50%组局部一致性(ReHo)增加的脑区包括双侧中央前回、运动前区及其皮质下结构，右侧颞叶，双侧岛叶(P<0.05)，ReHo减弱的脑区包括后扣带回、右侧颞下回后部、右侧枕叶(P<0.05)。
BECTS患者慢波睡眠期持续异常放电可造成患者脑功能网络发生改变，进而影响其认知功能发育。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(BECTS)是一种特发性部分性癫痫，占儿童癫痫的15%～24%[1]，发病年龄为3～13岁，以5～10岁为高发年龄，发作与睡眠密切相关，既往认为BECTS是一种良性癫痫，多在青春期自行缓解，不遗留认知功能障碍。近年来，很多研究发现，虽然BECTS患者总体智能水平处于正常范围，但仍存在明显的个体差异，主要包括语言能力、操作能力、注意力及学习能力等方面的损害[2]。本研究旨在通过分析长程视频脑电(VEEG)及静息态功能性磁共振成像(RS-fMRI)发现患者脑功能网络的改变，进而探讨中央颞区持续异常放电对BECTS患者认知功能的影响。
选取于2015年4月至2016年9月就诊于天津医科大学总医院癫痫门诊及功能神经外科符合国际抗癫痫联盟(ILAE)2001年所制定的癫痫和癫痫综合征分类中有关BECTS的诊断标准[3]患者13例。纳入标准：右利手(优势侧为左侧大脑半球)，年龄6～18岁，正常入学，可以理解并执行整个试验过程。排除标准：精神发育迟滞(总智商<70分)；根据病史和头颅CT或MRI诊断为症状性癫痫；有先天性疾病史；RS-fMRI检查过程中头动大于1 mm或1度。本研究经过医院伦理委员会批准(IRB2015-YX-014)，所有患者及家属均签署知情同意书。
所有患者均采用美国Nicolet公司c64数字化视频脑电监测系统，EEG电极安置符合国际10-20系统，常规安置24个电极。监测时间8～24 h。描记包括清醒期、睡眠期(至少包括一个完整睡眠周期)。常规诱发试验(过度换气、节律性闪光刺激、睁闭眼试验)。
6～16岁患者采用中国修订版韦氏儿童智力量表，>16岁患者采用中国修订版韦氏成人智力量表。分别计算出总智商(FIQ)、语言智商(VIQ)及操作智商(PIQ)。智商划界为70分以下为智力缺陷；70～79分为临界状态；80～89分低于正常；90分以上为正常。
采用德国Siemens Magnetom Trio Tim3.0T MR扫描仪，采集患者各相位T1、T2、Flair及RS-fMRI像。嘱患者平躺，清醒睁眼或闭目，保持不动，尽量不做任何主动思维活动。扫描结束后，原始图像传输至脑功能数据后处理PC工作站，去除由于磁场不均匀及患者不适应所产生的前10帧不良功能数据污染后，在MATLAB(2013a)平台下应用SPM8软件对脑功能数据进行反转、头动校正、空间标准化等预处理。
根据纳入、排除标准及脑电图慢波睡眠期棘慢波放电指数(spike-wave index，SWI)(SWI＝NREM睡眠期棘慢波发放的时间/全部NREM睡眠期的时间)分组。最终入组11例(表1)：SWI<50%组5例及SWI≥50%组6例。
BECTS患者临床资料
BECTS患者临床资料
| 患者 | 利手(左/右) | 入组年龄(岁) | 病程(月) | SWI(%) | EEG放电优势侧别及导联 | EEG放电波及导联 | 临床发作起始侧别 | 临床发作症状 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 右 | 13 | 50 | 30 | 右颞 | 右中央 | 左 | SPS |
| 2 | 右 | 17.5 | 85 | 50 | 右中央/右颞 | 右颞、顶/右中央 | 不详 | GTCS |
| 3 | 右 | 8.5 | 10 | 20 | 右颞 | 右额、中央、顶 | 左 | SPS |
| 4 | 右 | 7.0 | 34 | 80 | 左中央/右中央 | 双侧颞、顶 | 左 | SGTCS |
| 5 | 右 | 10.8 | 66 | 30 | 左颞/右颞 | 双侧额、中央 | 不详 | GTCS |
| 6 | 右 | 8.0 | 38 | 52 | 左颞 | 左额、中央、顶 | 右 | SPS |
| 7 | 右 | 7.3 | 60 | 80 | 右颞 | 右额、中央 | 左 | SPS |
| 8 | 右 | 10.8 | 96 | 80 | 左中央/右中央 | 双侧额、颞、顶 | 左 | CPS |
| 9 | 右 | 18.0 | 144 | 30 | 左中央/右中央 | 双侧额、颞、顶 | 左 | SGTCS |
| 10 | 右 | 8.0 | 52 | 80 | 右中央 | 右颞、顶 | 左 | SGTCS |
| 11 | 右 | 6.0 | 10 | 10 | 左颞/右颞 | 双侧额、中央 | 左 | CPS |
注：SPS：简单部分性发作，本组患者表现为一侧口角、面肌抽搐，双眼向一侧凝视和(或)同侧上下肢抽搐，或伴有同侧面部及肢体麻木感；CPS：复杂部分性发作；SPS表现伴有意识障碍；GTCS：全面强直阵挛发作(家属描述)；SGTCS：部分性发作继发全面性发作
采用SPSS 21.0统计软件，数据用
±s表示；两组间比较采用独立样本t检验或χ2检验，两者之间关系采用线性回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。应用REST软件对预处理后数据从局部一致性(ReHo)分析方法进行全脑水平两样本t检验，经AlphaSim校正(FWHM＝8 mm，体素连接半径为5 mm)，以P<0.05为差异有统计学意义，黄红色谱表示正激活，蓝色谱表示负激活。
两组患者的性别、年龄、首发年龄、病程、总发作次数、受教育程度比较差异无统计学意义(P>0.05)；SWI≥50%组的FIQ、VIQ、PIQ均低于SWI<50%组，且差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
SWI<50%组与SWI≥50%组一般资料及智商比较(
±s)
SWI<50%组与SWI≥50%组一般资料及智商比较(±s)
| 项目 | SWI<50%(n＝5) | SWI≥50%(n＝6) | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 性别(男/女，例) | 3/2 | 3/3 | 1.000b | |
| 年龄(岁) | 11±5 | 10±4 | 0.579a | |
| 首发年龄(岁) | 6.6±1.6 | 5.2±2.3 | 0.255a | |
| 病程(月) | 56±55 | 61±25 | 0.851a | |
| 总发作次数(次) | 6±4 | 10±8 | 0.301a | |
| 受教育程度(年) | 5±4 | 3±3 | 0.390a | |
| IQ(分) | ||||
| FIQ | 118±8 | 87±18 | 0.006a | |
| VIQ | 114±11 | 88±15 | 0.010a | |
| PIQ | 119±5 | 89±20 | 0.010a | |
注：a为独立样本t检验，b为χ2Fishier精确检验
患者的FIQ、VIQ、PIQ分别与SWI呈负相关(图1)，而与性别、年龄、首发年龄、病程、总发作次数、受教育程度之间无相关性(P>0.05)。
SWI≥50%组与SWI<50%组相比较，ReHo增强的脑区包括双侧中央前回、运动前区及其皮质下结构，右侧颞叶、双侧岛叶(表3，图2)；ReHo减弱的脑区包括后扣带回、右侧颞下回后部、右侧枕叶(表4，图3)。
SWI≥50%组比SWI<50%组ReHo激活增强的脑区
SWI≥50%组比SWI<50%组ReHo激活增强的脑区
| 脑区位置 | 半球 | MNI坐标 | 体素 | t值 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| x | y | z | ||||
| 颞叶 | 右 | 42 | 5 | －32 | 195 | 4.455 |
| 中央前回 | 右 | 21 | －19 | 1 | 185 | 4.670 |
| 岛叶 | 右 | 32 | －11 | 12 | 84 | 2.306 |
| 岛叶 | 左 | －36 | －22 | 1 | 98 | 4.614 |
| 中央前回 | 左 | －24 | 5 | 42 | 359 | 4.612 |
注：经AlphaSim校正(FWHM＝8 mm，体素连接半径为5 mm)，P<0.05，体素>72
SWI≥50%组比SWI<50%组ReHo激活减弱的脑区
SWI≥50%组比SWI<50%组ReHo激活减弱的脑区
| 脑区位置 | 半球 | MNI坐标 | 体素 | t值 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| x | y | z | ||||
| 颞下回后部 | 右 | 60 | －58 | －23 | 122 | －3.913 |
| 枕叶 | 右 | 18 | －94 | －26 | 77 | －3.030 |
| 后扣带回 | 左 | －3 | －55 | 10 | 107 | －3.584 |
注：经AlphaSim校正(FWHM＝8 mm，体素连接半径为5 mm)，P<0.05，体素>72
Massa等[4]认为解剖学的功能网络成熟于儿童及青少年期，而BECTS好发年龄正处于此时期。通过长程VEEG结合RS-fMRI研究BECTS患儿脑功能网络改变对其认知功能的影响却鲜有报道。本研究显示BECTS患者慢波睡眠期棘慢波放电指数与其智能发育呈负相关，此结果与既往研究相一致[5]。分析可能是频繁的异常放电干扰了正常睡眠周期的节律性活动，从而影响了额叶与颞叶高级功能皮质局部神经元的可塑性，并进一步导致正常脑功能网络形成障碍，造成学习等认知功能异常。首发年龄对认知功能的影响也有报道，如Rantanen等[6]研究认为与迟发型的癫痫患儿相比，早发癫痫患儿的发作频率及发作形式明显增多，且认知功能损害更严重。而患者的年龄、病程、发作频率、受教育程度对BECTS患儿认知功能影响说法不一[5]。本研究中患者性别、年龄、首发年龄、病程、总发作次数及受教育程度对其智商无明显影响。分析这些研究结果不同的原因可能是样本量少，或由于样本的选择标准不一样，尤其是有些研究中包括不典型病例或BECTS变异型病例。另外神经心理及行为评估量表的选择也是一个重要的影响因素。脑电图放电优势侧别对认知功能损害类型之间的研究也有报道，如Wolff等[7]研究表明，右侧放电优势的患者存在视空间障碍，而左侧放电优势的患者存在语言功能障碍，但Völkl-Kernstock等[8]则认为认知功能损伤与脑电图侧向无关。一般认为右侧放电不影响语言功能，而本研究SWI≥50%组中的3例右侧放电优势及2例左右交替放电的患者VIQ均低于国内正常范围，因此认为他们同样存在语言功能障碍。分析可能是儿童期脑功能网络达到成熟需各脑区间协调完成，BECTS患者脑局部放电呈多灶性、游走性、扩散性等特点，从而导致大脑各功能区网络联系出现障碍，即使不是主要功能区的损害，同样也会影响相应认知功能的发育。
ReHo是一种RS-fMRI分析方法，可以良好地反映某一特定脑功能区与其周围脑区血氧水平依赖信号的时间同步性。由于癫痫发作期和发作间期致痫区神经元同步性异常增高，因此可以通过ReHo值的高低来研究不同脑区的自发活动性。BECTS患者慢波睡眠期持续发放的棘慢波不仅局限于固定的脑功能区，还会联络、连接、联合激活皮质下深部脑结构，引起其他部位的异常同步性活动，从而中断了正常脑功能网络的形成，构筑成一个更为广泛的异常脑网络。本研究显示静息态下，SWI≥50%组患者双侧中央前回、运动前区及其皮质下结构、右侧颞叶等ReHo值增加，这些区域支配的活动与患者典型发作症状如一侧面部、口角或肢体的抽搐相对应。研究表明中央前回下部即额下回及额中回后部在语言的形成和发音上起着协同作用，是语言网络形成的关键脑区[9]，而运动前区皮质及皮质下结构在复杂计划和各脑区间协调运动，以及空间注意和执行控制能力方面发挥着重要作用[10]。在静息态下，这些脑区的异常激活增强，可能使患者注意、执行、语言等网络形成异常，导致信息传递中断而出现认知功能障碍。BECTS患者还存在注意力不集中、易冲动等情感行为异常[11]，本研究中SWI≥50%组患者的双侧岛叶ReHo值异常增高，推测可能是中央颞区放电扩散到岛叶所致，或继发岛叶为第二个致痫灶，造成岛叶静息态下激活增强。岛叶被认为是外部事件与内在认知处理程序的整合点，同时岛叶还介导着个体一部分的情感状态，且有研究发现在各种情感任务中尤其是负性情感时岛叶呈激活状态[11]。由于临床缺乏统一的儿童情绪评估量表，本文并未对患者进行此方面的分析。枕叶产生的视觉言语电码向枕叶背外侧的视联络区如颞叶后部等区域发放，然后进行语言信息整合与传导。发作间期放电可直接或间接抑制或破坏正常的脑功能联系，使得这些区域神经元同步性减弱，表现为这些脑区的ReHo值降低，患者临床则表现为语言等功能损伤。fMRI研究显示静息态下正常人后扣带回为默认网络(DMN)中的经典脑区，而DMN与情景记忆的提取、对周围环境和自我内省状态的监控以及持续进行的认知和情感过程有关[12], SWI≥50%组中患者后扣带回ReHo激活减弱，分析可能与慢波睡眠期棘慢波持续发放导致脑DMN功能的中断挂起，进而出现相应的功能减退，如语言、执行、多动等认知和行为障碍，反映了BECTS患者长期频繁异常放电引起脑高级认知功能受损的潜在神经网络机制。另外有研究认为后扣带回的激活减弱，可能在患者认知功能下降过程中起到代偿作用，力争减少其认知功能损害的程度，但仍需大样本研究验证。
在既往的临床诊疗工作中我们往往会忽视患儿的认知及情绪变化，只注重发作症状的控制，在今后的工作中，我们应逐渐完善相关量表的制定与统一，应用长程VEEG结合RS-fMRI及神经心理测评量表全面评估患儿的认知、情绪、情感变化，早期给予辅导或药物治疗，减少后遗症状，提高患者生活质量。
