分析皮质和皮质下电刺激阈值在定位运动通路和指导功能区胶质瘤手术中的应用价值，确定最小安全阈值。
北京天坛医院神经外科2015至2017年应用该技术结合术中超声指导功能区胶质瘤手术57例。患者采用全静脉麻醉以减少对电生理的影响，在肿瘤切除过程中，根据刺激阈值的大小判断锥体束距离并指导肿瘤切除，根据运动功能评分评价患者运动功能，应用ROC曲线确定最小安全阈值。
全切除32(56.1%)例，次全切除22(38.6%)例，部分切除3(5.3%)例。术前9例患者存在肢体活动障碍，与术前相比，19例在术后第1天出现肢体运动评分下降，其中5例在术后第7天恢复到术前水平，7例在术后3个月时恢复的术前水平，另外7例在术后3个月时仍未能恢复到术前水平。术中痉挛的发生率为1.8%(1/57)，未发现与监测相关的其他不良反应。ROC曲线分析显示皮质下单极阈值5.7 mA可作为最小安全阈值，以减少对运动功能的损伤。单因素分析术后肢体运动评分下降的临床相关因素包括：(1)最小皮质下单极阈值≤5.7 mA；(2)经颅MEP下降。
皮质和皮质下电刺激阈值对定位运动通路和指导功能区胶质瘤手术具有重要的应用价值，5.7 mA可作为最小安全阈值定位肿瘤的功能边界。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
功能区胶质瘤约占中枢神经系统肿瘤的30%，术后运动功能障碍是最常见的并发症，严重影响患者术后生活质量。术中超声、术中磁共振等的应用可以增加肿瘤切除程度和减少肿瘤残留，然而电生理监测是确定胶质瘤功能边界的金标准，包括监测和定位刺激，对于运动功能的保护必不可少；传统的刺激采用低频(50或60 HZ)刺激方式，可以精确可靠的定位运动传导通路，但是术中痉挛的发生率较高[1,2,3,4]。近来，高频刺激因其较低的术中痉挛发生率，应用越来越广泛。本研究拟在前期研究的基础上[5]，应用皮质和皮质下电刺激阈值定位运动通路和指导功能区胶质瘤切除，确定最小安全阈值以保护神经功能。
收集北京天坛医院神经外科幕上组2015至2017年功能区胶质瘤57例，其中包括世界卫生组织(WHO) Ⅰ级3例，Ⅱ级28例，Ⅲ级13例，Ⅳ级13例。年龄16～66岁，平均41岁，57例中男32例，女25例。术前KPS评分40～100，中位数80。20例肿瘤位于岛叶，34例位于额叶、颞叶或顶叶，3例位于丘脑。52例为原发肿瘤，5例为复发肿瘤。
在不同时间点(术前、术后第1天、术后第7天、术后3个月)对四肢运动功能进行评分(0～5分)，0分(无任何肌肉收缩)，1分(有轻微收缩，但不能引起关节运动)，2分(有关节运动，但不能抬离床面)，3分(能抗重力作关节全范围运动，但是不能抗阻力)，4分(能抗重力，抗一定阻力)，5分(能抗重力、抗充分阻力运动)。低级别胶质瘤切除程度的判定依据手术前后的FLAIR像，高级别胶质瘤切除程度的判定依据手术前后的T1增强像，依据不同的切除比例，分别判定为全切除(100%)、次全切除(90%～99%)和部分切除(<90%)。
均采用全静脉麻醉，以减少对术中电生理监测的影响。当硬膜剪开后，应用术中超声对肿瘤的位置和范围进行评估，应用感觉诱发电位时相翻转技术和直接皮质刺激对初级运动区进行定位。在肿瘤切除过程中，根据刺激阈值的大小判断刺激点与运动通路的距离以保护神经功能。
开颅前记录经颅骨感觉诱发电位(SEP)和运动诱发电位(MEP)，电刺激的参数如下：(1)刺激间期：500 ms；(2)系列刺激数：8个/次；(3)刺激频率：250～500 Hz；(4)刺激强度范围：≤30 mA。在可能的功能边界上通过逐渐增加刺激电流强度的方法寻找阈值，将能够引发重复的肌肉反应(幅度不低于50 μV)的最小刺激电流强度记录为该刺激位点的阈值。记录每例患者肿瘤切除过程中的所有刺激阈值和最小刺激阈值。
应用ROC曲线方法确定临界的最小阈值，用以预测术后运动功能恶化。应用χ2或Fisher′s精确检验方法筛选与术后运动功能下降相关的临床因素，多因素分析采用logistic回归模型。统计学软件应用SPSS 13.0 ，以P<0.05为差异有统计学意义。
总例数57例，其中全切除32(56.1%)例，次全切除22(38.6%)例，部分切除3(5.3%)例。术前9例(15.8%)患者存在肢体活动障碍，根据运动功能评分，19例(33.3%)在术后第1天出现肢体运动评分下降，其中5例在术后第7天肢体运动评分恢复到术前水平，另外有7例在术后3个月时恢复的术前水平，另外7例在术后3个月时仍未能恢复到术前水平。
主要的不良反应是术中痉挛发作，表现为皮质或皮质下刺激停止后，对侧肢体出现持续的肌电信号，在本组57例患者中术中痉挛的发生率为1.8%(1/57)。并未发现其他的与电生理监测相关的不良反应。
以术后运动评分是否下降为金标准，通过ROC曲线分析患者的最小单极或双极阈值，确定临界值。ROC分析显示，皮质下单极阈值5.7 mA是减少术后第1天肢体运动评分下降的安全阈值(N＝52，图1A)，敏感性为83.3%，特异性是50.0%，阳性预测值是46.9%，阴性预测值是85.0%，最大曲线下面积(AUC)是0.681 (95% CI，0.530～0.833, P＝0.033)。皮质下单极阈值5.7 mA也是减少术后第7天肢体运动评分下降的安全阈值(N＝52，图1B)，敏感性是84.6%，特异性是46.2%，阳性预测值是34.4%，阴性预测值是90.0%，最大曲线下面积(AUC)是0.661(95% CI, 0.506～0.815, P＝0.085)。由于皮质下双极阈值数量有限(N＝33)，未能获得皮质下双极最小临界阈值用以预测肢体运动评分下降(P>0.05)。同样，未能获得皮质单极和双极最小临界阈值用于预测肢体运动评分下降(P>0.05)。
应用χ2检验或者Fisher精确检验的方法分析术后第1、第7天和术后3个月肢体运动评分下降的临床相关因素(表1)。单因素分析显示，与术后第1天肢体运动评分下降相关因素为最小皮质下单极阈值≤5.7 mA 。与术后第7天肢体运动评分下降相关因素为：(1)最小皮质下单极阈值≤5.7 mA；(2)经颅MEP下降。与术后3个月肢体运动评分下降的相关因素为：最小皮质下单极阈值≤5.7 mA；经颅MEP下降。典型病例见图2。
术后肢体运动评分减少的单因素分析[例(%)]
术后肢体运动评分减少的单因素分析[例(%)]
| 因素 | 术后第1天运动评分下降 | P值 | 术后第7天运动评分下降 | P值 | 术后3个月运动评分下降 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 术前肌力 | |||||||
| 减弱 | 6(66.7) | 0.054 | 5(55.6) | 0.053 | 1(11.1) | 1.000 | |
| 正常 | 13(27.1) | 9(18.8) | 6(12.5) | ||||
| 最小皮质下单极阈值 | |||||||
| ≤5.70 mA | 15(46.9) | 0.019 | 11(34.4) | 0.048 | 7(21.9) | 0.035a | |
| >5.70 mA | 3(15.0) | 2(10.0) | 0(0.0) | ||||
| 经颅骨MEP | |||||||
| 无改变 | 12(27.3) | 0.088a | 7(15.9) | 0.035a | 3(6.8) | 0.010a | |
| 降低 | 2(100.0) | 2(100.0) | 2(100.0) | ||||
| 经颅骨SEP | |||||||
| 无改变 | 12(30.0) | 1.000 | 7(17.5) | 0.427 | 3(7.5) | 0.189a | |
| 降低 | 3(37.5) | 3(37.5) | 2(25.0) | ||||
| 原发/复发 | |||||||
| 原发 | 17(34.0) | 1.000a | 12(23.1) | 0.587a | 6(11.5) | 0.494a | |
| 复发 | 2(25.0) | 2(40.0) | 1(20.0) | ||||
| 切除程度 | |||||||
| 全切除 | 9(28.1) | 0.345 | 7(21.9) | 0.594 | 3(9.4) | 0.687a | |
| 非全切除 | 10(40.0) | 7(28.0) | 4(16.0) | ||||
| 年龄 | |||||||
| <40岁 | 10(30.3) | 0.569 | 8(24.2) | 0.948 | 5(15.2) | 0.687a | |
| ≥40岁 | 9(37.5) | 6(25.0) | 2(8.3) | ||||
| 性别 | |||||||
| 男 | 11(34.4) | 0.850 | 9(28.1) | 0.479 | 4(12.5) | 1.000a | |
| 女 | 8(32.0) | 5(20.0) | 3(12.0) | ||||
| 病理学 | |||||||
| 3/4级 | 9(34.6) | 0.851 | 8(30.8) | 0.319 | 4(15.4) | 0.691a | |
| 1/2级 | 10(32.3) | 6(19.4) | 3(9.7) | ||||
注：a为Fisher′s精确检验
功能区胶质瘤是目前神经外科手术的难点。肿瘤全切除手术带来的高致残率和高死亡率往往是由于未能明确肿瘤的功能区界面。功能区界面是肿瘤巢和功能区脑组织的交织分布区，不完全等同于解剖界面。沿解剖边界切除肿瘤往往是术后致残的主要原因。功能区界面的确认能有效地保护功能。即便残留少量肿瘤组织，也可以通过术后的化疗和放疗予以杀灭，这也符合目前深部胶质瘤的治疗趋势。
确认肿瘤功能边界的技术主要有两种。与神经影像功能定位技术相比，皮质和皮质下电刺激技术可以更加精确、可靠的确认运动通路，是目前神经外科胶质瘤治疗领域中的关键技术。目前，我国只有极少数几家医院的神经外科开展此项技术，本研究拟在前期研究的基础上[5]，开展皮质和皮质下电刺激技术，通过阈值大小定位运动通路和指导肿瘤切除，探索最小安全阈值以指导临床，实现最大程度安全切除功能区肿瘤的目的。
在本研究中，高频多脉冲电刺激所导致的术中痉挛的发生率为1.8%(1/57)，与既往报道一致[6,7,8,9,10,11]，显著低于高频刺激[1,2,3,4]。并未发现其他与电刺激相关的不良反应。
本研究发现，5.7 mA是术中电生理监测的最小安全阈值(就本研究的样本量而言)。由于样本量小，除了得到最小皮质下单极阈值，未能得到其他阈值。当最小阈值≤5.70 mA时，术后第1天运动评分下降的比例增高，敏感性为83.3%，特异性为50.0%，术后第7天运动评分下降的比例也增高，敏感性为84.6%，特异性为46.2%。关于何时停止切肿瘤，文献报道不一，但大多数临界阈值介于5～7 mA，以减少术后致残率[12,13,14]。Keles等[12]发现应用1～16 mA的电流检测到皮质下通路的患者中7.3%术后有永久性的运动功能缺失，未检测到皮质下通路的患者仅有2.1%出现。Nossek等[14]发现与锥体束距离每增加1 mm，高频单极阈值便增加0.97 mA。当皮质下刺激阈值<3 mA时，71.4%的患者出现长时间或难以恢复的肢体运动障碍(敏感度和特异度分别为83%和95%)。Ohue等[15]认为，刺激强度和距离呈显著的线性相关，距离增加1 mm，刺激强度增加0.9 mA。Seidel将皮质下单极阈值和直接皮质MEP的改变，以确定距离皮质脊髓束的最小安全距离，他们发现难以恢复的直接皮质MEP改变和运动缺失主要发生在皮质下单极阈值<1 mA时，因此推荐当阈值为2 mA时停止切除肿瘤。Mikuni发现使用50 Hz的双极以恒定电流强度刺激时，当距离皮质脊髓束<7 mm出现明显的运动反应，当距离>13 mm时不出现运动反应。Prabhu等[16]发现如果探针距离皮质脊髓束太近(<5 mm)，往往出现神经功能障碍加重，提示瘤腔边缘临近皮质脊髓束。本研究的结果类似。
本数据分析显示经颅MEP的下降和最小皮质下单极阈值≤5.7 mA是与术后运动功能评分下降相关的因素。术中经颅MEP的下降提示，神经外科医生对皮质脊髓束的损伤，但是要排除脑组织塌陷所造成的假阳性的下降，这种下降可以通过生理盐水灌注逐渐恢复。5.7 mA提示接近皮质脊髓束，为避免损伤，可以作为最小安全阈值。我们也发现，经颅MEP的下降往往与最小皮质下单极阈值过低有关。本研究中2例患者出现MEP的下降，其最小皮质下单极阈值均≤2 mA。术前肢体运动障碍与术后运动功能恶化显著相关，与Nossek等[14]和Keles等[12]研究结果相同。本研究结果显示，术前肢体力弱与术后第1、第7天运动功能评分下降有相关趋势(P值分别为0.054和0.053)，Keles等[12]发现可识别的皮质下位点(P＝0.012)和术前运动障碍(P＝0.015)是与术后运动功能恶化相关的独立因素。
术前功能磁共振对于运动区的位置具有提示作用，术中需要应用皮质感觉诱发电位翻转技术确认皮质运动区，并且应用单极或双极电刺激记录运动皮质阈值；持续监测皮质阈值变化可为皮质下刺激的阈值参照，并且提示运动通路是否完整；皮质下病变切除对于椎体束的确认需要应用皮质下刺激(阈值往往比皮质阈值稍低一些)，由于单极电流的传导范围比双极大，因此推荐先用单极寻找运动电位阈值初步判断刺激点与锥体束的距离，当阈值较低时可用双极再次确认。如果二者均未能诱发动作电位，可能原因为：(1)关注麻醉是否为全静脉麻醉，如为静吸复合麻醉需要MAC值不超过0.4；(2)距离传导束太远，应提高刺激阈值，但不应超过30 mA；(3)刺激电极错误(皮质刺激应该用阳极；皮质下刺激用阴极)；(4)接线错误或刺激器故障等。
