观察了解胃癌根治术后患者化疗期间白细胞减少与无病生存期之间的相关性。
回顾性总结分析了2010年1月至2015年12月在解放军第三〇九医院普通外科接受胃癌根治性手术以及术后辅助化疗的273例胃癌患者的临床资料。
发现195例(71.4%)患者出现至少1次白细胞减少，78例(28.6%)未发生白细胞减少。白细胞减少者和正常者的中位无病生存期分别为49.7个月、44.0个月(P＝0.009)，白细胞减少是患者无病生存期的独立影响因素(HR＝2.758，P＝0.022)，但白细胞减少的程度和频次对无病生存期无显著影响(P＝0.446、0.123)。
化疗所致白细胞减少是胃癌根治术后患者预后的预测指标。
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胃癌的发病率和病死率在恶性肿瘤中位居前列，化疗目前仍然是其除手术外主要的治疗手段[1]，而白细胞减少是临床上化疗药物最常见的不良反应。化疗所致的白细胞减少已被证实可预测多种不同肿瘤的良好预后，其中包括结直肠癌[2]、胰腺癌[3]、食管癌[4]等消化系统肿瘤。对于晚期胃癌，研究表明化疗期间出现白细胞减少者其无进展生存时间和总生存时间优于白细胞保持正常者[5]。本研究总结分析了白细胞减少在胃癌根治术后辅助化疗患者中的临床意义，现将结果报道如下。
回顾性分析2010年1月至2015年12月在解放军第三〇九医院普通外科住院接受治疗的胃癌患者。入选标准：(1)在我科行胃癌根治术并经病理明确；(2)术后接受规律辅助化疗；(3)化疗前白细胞和中性粒细胞均正常。排除标准：(1)围手术期严重并发症导致化疗显著推迟；(2)化疗期间出现复发、转移或死亡。
多数患者术后接受FOLFOX[(奥沙利铂(江苏恒瑞)130 mg/m2 d1、亚叶酸钙(江苏恒瑞)400 mg/m2 d1、5氟尿嘧啶(5－FU北京紫竹药业)400 mg/m2 d1随后2 400 mg/m2持续46 h，每2周重复)]方案化疗，少数采用SOX[(奥沙利铂130 mg/m2 d1、替吉奥(齐鲁制药)每天80 mg/m2 d1～d14，每3周重复]方案或FOLFIRI[(伊立替康(齐鲁制药)180 mg/m2 d1、亚叶酸钙400 mg/m2 d1、5－FU 400 mg/m2 d1随后2 400 mg/m2持续46 h，每两周重复]或XELOX[奥沙利铂130 mg/m2 d1、卡培他滨(上海罗氏)每天2 000 mg/m2 d1～d14，每3周重复]方案。化疗持续时间为6个月，除非患者不能耐受或拒绝继续化疗。新辅助化疗均采用FOLFOX方案，每两周重复，共两周期。
取化疗期间白细胞或中性粒细胞的最低值进行分级，其数值低于正常范围1次(含)以上即视为白细胞减少。根据美国国立癌症研究院(NCI)2010年发布的《不良事件常用术语标准4.03版》(CTCAE)，将白细胞减少分为4级：1级白细胞：(3～<4)×109/L，2级白细胞：(2～<3)×109/L，3级白细胞：(1～<2)×109/L，4级白细胞<1×109/L。单纯中性粒细胞(Neu)减少：Neu<2×109/L，同时白细胞≥4×109/L。患者出现白细胞减少之后均立即暂停化疗并给予粒细胞刺激因子注射，直至白细胞达正常以上。
疗程结束后通过电话、信息、邮件等方式定期随访，并每3～6个月来院复查，复查项目包括血常规、生化、肿瘤标志物、上消化道钡餐、腹部B超和CT、胃镜等，以手术日期作为观察起点，至患者出现肿瘤复发或远处转移的时间定义为无病生存期(DFS)，本组病例中位随访时间47.7个月(13.6～60个月)，9例失访(3.3%，9/273)。
所有统计学处理均在SPSS 13.0上完成，率的比较采用χ2检验，Kaplan－Meier法绘制生存曲线，Log－rank检验比较两条生存曲线之间的差异，Cox比例风险模型分析影响DFS的独立危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。
最终共有273例患者纳入本研究，男171例、女102例，年龄<60岁94例、≥60岁179例，患者白细胞正常的78例，患者白细胞减少195例，其中白细胞减少者中，单纯中性粒细胞减少8例、1级白细胞减少74例、2级白细胞减少68例、3级白细胞减少34例、4级白细胞减少11例；肿瘤部位位于胃底88例、胃体42例、胃窦143例，肿瘤直径<3 cm 156例、≥3 cm 117例；肿瘤分期T1期14例、T2期44例、T3期118例、T4期97例；N分类N0为35例、N1为30例、N2为112例、N3为96例；TNM分期Ⅰ期26例、Ⅱ期107例、Ⅲ期140例；中/高分化148例、低/未分化125例；接受FOLFOX化疗方案209例，接受非FOLFOX化疗方案64例中，FOLFIRI、SOX、XELOX分别为5、46、13例。化疗周期≥6周期216例，<6周期的57例，本组包含白细胞减少的化疗周期数≤2的患者数为0，≤4的患者数为23(11.8%，23/195)。84.1%(164/195)的患者白细胞减少发生于前3次化疗。因严重不良反应(包括白细胞减少)完全终止化疗的患者有8例，术后总化疗周期数2～4，加上其他原因不再继续化疗(如主动拒绝)的共57例。
根据白细胞数量将患者分为白细胞减少组和白细胞正常组，Kaplan－Meier法绘制生存曲线，如图1所示，结果显示白细胞减少组较白细胞正常组患者DFS明显延长，两组中位DFS分别为49.7、44.0个月，差异有统计学意义(P＝0.009)。
为进一步明确白细胞数量与DFS的关系，我们随后进行了单因素和多因素分析。单因素Log－rank检验提示白细胞数量、肿瘤直径、TNM分期、T分类、N分类、分化程度与患者DFS相关，将上述因素纳入Cox比例风险模型，结果显示白细胞数量、TNM分期和分化程度是患者DFS的独立影响因素(表1)，说明白细胞减少可降低胃癌患者术后复发转移的风险。进一步分析白细胞数量与TNM分期和分化程度之间的关系，显示不同TNM分期和分化程度的患者其白细胞减少的发生率差异无统计学意义(P＝0.294、0.465)(表2)，说明白细胞减少对DFS的影响并不依赖于这两者。
胃癌根治术后患者DFS的影响因素分析
胃癌根治术后患者DFS的影响因素分析
| 因素 | Log－rank P值 | Cox P值 | HR值(95%CI) |
|---|---|---|---|
| 性别 | 0.628 | ||
| 年龄 | 0.357 | ||
| 白细胞数量 | 0.009 | 0.022 | 2.758 (1.363～4.826) |
| 肿瘤部位 | 0.861 | ||
| 肿瘤直径 | 0.016 | 0.534 | |
| T分类 | <0.001 | 0.065 | |
| N分类 | 0.007 | 0.124 | |
| TNM分期 | 0.023 | 0.037 | 3.716 (1.528～7.058) |
| 分化程度 | 0.017 | 0.021 | 3.884 (2.356～6.172) |
| 化疗方案 | 0.492 | ||
| 化疗周期 | 0.213 |
白细胞数量与TNM分期和分化程度的关系
白细胞数量与TNM分期和分化程度的关系
| 白细胞 | TNM分期 | 分化程度 | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Ⅰ期 | Ⅱ期 | Ⅲ期 | 中/高 | 低/未 | |
| 减少 | 17 | 82 | 96 | 103 | 92 |
| 正常 | 9 | 25 | 44 | 45 | 33 |
| P值 | 0.294 | 0.465 | |||
为明确白细胞减少的程度和频次是否与DFS相关，我们将白细胞减少组进一步分为3个亚组：A组，单纯中性粒细胞减少＋1级白细胞减少；B组，2级白细胞减少；C组，3级＋4级白细胞减少。3组中位DFS分别为49.3、48.9、51.5个月，绘制生存曲线提示3组间DFS差异无统计学意义(P＝0.446)。根据包含白细胞减少的化疗周期数>4和≤4将患者分为两组，中位DFS分别为50.3、44.5个月，绘制生存曲线提示两组间DFS差异无统计学意义(P＝0.123)(图2)。
本组共有68例患者在术前接受了新辅助化疗，这些患者术前和术后化疗期间白细胞减少共46例，术前化疗白细胞减少术后化疗正常的无；术前化疗白细胞正常术后化疗减少的20例；术前化疗白细胞正常术后化疗亦正常的2例。将该部分患者按新辅助化疗期间的白细胞数量分为白细胞减少组和白细胞正常组，中位DFS分别为51.8、42.4个月，绘制生存曲线显示两组DFS差异有统计学意义(P＝0.048)(图3)。
白细胞减少作为肿瘤化疗的常见并发症，其处理虽然并不复杂，但长久以来困扰临床医生的矛盾之处在于，一方面白细胞减少也许意味着化疗药物在该患者具有较强的细胞毒性和肿瘤杀伤效果，白细胞正常则有可能提示药物剂量偏低或肿瘤耐药；另一方面由于白细胞是机体抗肿瘤免疫功能的执行者，其数量下降是否会使肿瘤从某种程度上失去抑制进而生长加速不得而知。因此明确白细胞减少与患者预后之间的关系，对于化疗方案的制订调整、升白药物的使用时机乃至良好有效的医患沟通均具有重要且实际的指导价值[6]。
近年来有学者陆续研究了白细胞减少在胃癌化疗中的意义。Chen等[7]在一项回顾性分析中纳入了260例晚期胃癌患者，根据Neu数量分为3组：0级(Neu≥2×109/L)、1～2级(2×109/L>Neu≥1×109/L)、3～4级(1×109/L>Neu)，中位生存期分别为340、422、339 d，多因素分析显示1～2级Neu减少是良好预后的独立影响因素(HR＝0.572，P＝0.002)。Liu等[8]对150例转移性胃癌患者进行的研究则表明1～2级和3～4级Neu减少者，其无进展生存(PFS)和总生存(OS)时间均较Neu正常者明显延长。由此Neu减少在晚期和转移性胃癌患者中的预后相关性得到了肯定，但其在根治性手术后辅助化疗患者中的价值尚有待明确。
肿瘤患者行根治性手术后，由于可评估病灶已经缺失，因此无法像晚期患者那样能够根据肿瘤的大小变化来判断化疗效果，而到目前为止也还没有可靠的替代指标能够达到这一目的。本研究发现，化疗期间出现白细胞减少的患者，其无病生存时间优于未出现白细胞减少的患者，并且是患者DFS的独立影响因素，故而白细胞减少可作为胃癌患者术后复发转移风险的预测指标。但目前关于白细胞减少程度的预后相关性尚存在争议[7,9]，我们发现不同程度和频次的白细胞减少之间，患者DFS并无明显差别，这可能是由于根治术后患者肿瘤负荷较低造成的，也可能与本组样本量相对较少有关，实际上从图2可以看出C组(3级＋4级白细胞减少)与A组或B组相比、白细胞减少频次较高组与较低组相比，患者DFS都是有比较明显的升高趋势的。另外既往研究多按白细胞或Neu进行分类，但临床上有少部分白细胞正常而Neu减少，以及白细胞减少而Neu正常者，单一分类将把这两种患者归入正常组导致统计学上的偏倚，我们在分组时综合考虑了白细胞和Neu数量，可从一定程度上提高结果可靠性。
目前认为白细胞减少之所以能够反映肿瘤化疗患者的预后，其主要原因在于白细胞和肿瘤细胞在药物敏感性方面具有一致性，二者均可表达耐多药基因[10]。因此，若某一患者出现白细胞减少，则该患者肿瘤细胞很可能对化疗药物也有更高的敏感性，而白细胞正常说明未达到治疗剂量或者药物不敏感，应对化疗方案进行适当调整[11]。本研究还发现新辅助化疗所致白细胞减少也与患者DFS相关，这一结果与近期其他几项研究一致，认为白细胞减少出现的时间越早，则表明肿瘤对化疗药物越敏感，而在化疗后期出现的白细胞减少主要是由于剂量累加效应[6,12]。
总之，我们发现胃癌根治术后化疗所致白细胞减少者具有更长的无病生存期，这一结果对于指导临床实际工作开展具有重要价值，下一步可开展大规模前瞻性研究加以证实。
