对一起成人肺炎支原体肺炎暴发案例进行流行病学调查分析。
2015年7月16日，来自第三军医大学、在解放军福州总医院实习的1名23岁男性学员，因"低热、乏力、头晕、胸闷"行胸部CT检查发现肺部结节影，与其密切接触的11名同校学员行胸部CT检查后均发现类似肺部结节影。立即电话报告南京军区卫生部卫生防疫处和南京军区疾病预防控制中心，防控小组到达后对"疫情"开展了一系列流行病学调查和现场防控处置，并对居住在同一生活区的其他289名自愿接受检查的学员及职工进行胸部CT筛查。筛选出类似肺结节影患者后，对依从性好者进行肺炎支原体抗体滴度检测及胸部CT随访。
对集体生活在学生生活区2栋宿舍楼(A楼和B楼)的301名学员进行胸部CT筛查，共发现肺结节影者27例，其中48.1%(13/27)为单发结节，51.9%(14/27)为多发结节，92.6%(25/27)伴有晕征。多数案例无症状，2例有咳嗽，少数有发热、头晕、乏力等全身症状。A楼(卫生环境较差)肺结节阳性率为32.8%(22/67)，B楼阳性率为2.14%(5/234)，总罹患率8.97%。首批发现的12例急性期和恢复期肺炎支原体血清抗体滴度呈4倍及以上改变。采取消毒隔离及维护环境卫生等措施控制了疫情传播；发病者均痊愈，无重症及死亡病例。
肺炎支原体肺炎易暴发于人群密集场所，临床影像学特征均不典型。对不明原因暴发性呼吸道疾病应及早进行规范的流行病学干预。
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肺炎支原体肺炎(MPP)是由肺炎支原体(MP)感染引起的呼吸道和肺部的急性炎症，多见于学龄前儿童和青少年。目前国内多项流行病学调查结果显示：肺炎支原体是成人社区获得性肺炎的最重要的致病菌之一[1,2,3]。2015年7月解放军福州总医院暴发了一起影像学均表现为肺结节影、临床症状不典型的群体性案例，南京军区疾病预防控制中心(CDC)接到疫情通报后立即组织人员进行流行病学调查，最终经动态肺炎支原体血清学试验证实为MPP。现将本次暴发案例报道如下。
2015年7月16日出现首发病例，为第三军医大学到解放军福州总医院实习的23岁男性学员，因"低热、乏力、头晕、胸闷3 d"就医，行胸部CT检查发现肺部结节影，拟诊"肺结核"。与其密切接触的11名同校学员考虑"肺结核"有传染性，遂在7月20日前陆续自行进行胸部CT检查，均发现类似肺部结节影。自2015年7月16日至8月3日，对工作和居住在A楼和B楼的301名自愿接受检查的学员及职工进行胸部CT筛查，共发现有流行病学关联的肺结节影者27例。
2015年7月31日，南京军区CDC接军区卫生部卫生防疫处电话通知：解放军福州总医院在实习学员中出现可能为群体性不明原因肺炎的疫情，根据军区卫生部的指示要求，迅速指派两名专家组成防控小组于当日赶赴解放军福州总医院，对"疫情"开展流行病学调查和现场防控处置。2015年8月1日在南京军区CDC协助下对首批发现的12例感染者进行流行病学调查。使用统一表格进行问卷调查，了解人口统计学信息、发病经过、发病前活动和饮食、饮水、接触史等情况，描述其临床特征及分布；联合解放军福州总医院检验科、感染控制科对发病场所的空调、风扇、卫生死角进行采样行细菌、真菌培养。对居住在同一生活区的所有学员进行医学观察，对未收治住院的胸部CT筛查发现肺结节者进行集中医学观察，观察期为2周，未发现异常后解除集中医学观察。
首批发现的12例感染者于2015年7月21日采集外周血行血常规、C－反应蛋白、血沉、G、GM试验及MP血清学试验等相关检查。2015年8月1日采集27例感染者鼻咽拭子和血标本送南京军区CDC行荧光定量PCR法检测甲型、乙型流感、腺病毒通用型、中东呼吸综合征(MERS)、麻疹、风疹、人偏肺病毒、人鼻病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、副流感病毒、单纯疱疹病毒、博卡病毒、军团菌、MP、肺炎衣原体、肺炎链球菌和B型流感嗜血杆菌等25种病原。对后期筛查发现的15例感染者中依从性好的9例采集外周血行MP血清学试验。使用MP试剂盒(被动凝集法)检测MP血清学试验。4例住院患者行支气管镜检查及CT引导下经皮肺穿刺活检术。对上述肺部结节阴影患者动态复查相关检验指标。
首批发现的12例患者中，肺结节影较大者5例于2015年7月17—22日先后收入院诊治，另7例及其他筛查病例门诊口服药物并密切随访病情变化，定期复查胸部CT。期间，前者接受莫西沙星经验性抗感染治疗，后者未接受抗感染药物治疗。12例患者均接受桉柠蒎、氨溴索、脾氨肽口服液治疗。在未明确诊断之前，医院对病员采取为期2周的隔离医学观察处理。急性期和恢复期MP血清学抗体滴度呈4倍及以上改变者为确诊MP感染标准。对后期胸部CT筛查发现的另外15例感染者进行集中医学观察，未采取治疗措施。
使用Excel 2010办公软件建立数据库，并对数据进行统计学处理。
疫情发生在解放军福州总医院学生生活区，集体宿舍楼居住约900名见习、实习、规培、进修医师和研究生等。宿舍楼分A、B两楼，A楼为旧楼，卫生条件较差；B楼为新楼，卫生条件较好。2015年8月1日调查发现A楼一楼宿舍有空调通风不佳、阴暗潮湿，常见有蟑螂、蚊虫、蠓虫；公共卫生区域厕所、澡堂有霉菌斑点，蚊虫较多。外墙附近有化粪池，遮盖不严，有异味。空调、风扇、卫生死角进行采样行细菌和真菌培养均未发现特殊致病菌。
首批发现的12例患者外周血检验结果：2例血常规白细胞低于4×109个/L；C－反应蛋白、红细胞沉降率、G试验各有2例升高，降钙素原、GM试验均阴性；4例肺炎支原体血清学试验阳性(7月21日样本)，血清肺炎支原体DNA均阴性；8例流式细胞CD4＋ T淋巴细胞亚群数目及比例明显下降，恢复期复查均正常；12例患者鼻咽拭子检测MP等25种病原均阴性。4例住院患者肺穿刺病理均提示"肺间质炎症"。首批发现的12例患者均于发病后1、4、6、12和30周分别抽外周血(以首发病例出现时间计算发病后时间)，双份血清支原体抗体滴度均呈4倍及以上改变，符合MP感染诊断标准。抗体滴度最高主要在发病后4周，其中1例在发病后6周，2例在发病后12周(表1)。胸部CT筛查发现的另外15例感染者中有9例依从性较好，愿意接受MP血清学检测，单次检测结果均为阳性，其中MP抗体滴度1∶40者3例，1∶80者3例，1∶320者1例，1∶640者2例。该9例感染者未再复查MP血清学试验。
首发12例患者肺炎支原体抗体滴度变化
首发12例患者肺炎支原体抗体滴度变化
| 患者 | 发病后1周 | 发病后4周 | 发病后6周 | 发病后12周 | 发病后30周 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 40 | 80 | 40 | 160 | ≤20 |
| 2 | ≤20 | 160 | 80 | ≤20 | ≤20 |
| 3 | ≤20 | 80 | 40 | ≤20 | ≤20 |
| 4 | ≤20 | 80 | 80 | 40 | 20 |
| 5 | ≤20 | 80 | 40 | 40 | ≤20 |
| 6 | ≤20 | 160 | 80 | 80 | 40 |
| 7 | ≤20 | 80 | 40 | 160 | 80 |
| 8 | ≤20 | 160 | 160 | 80 | 40 |
| 9 | 80 | 160 | 80 | 40 | ≤20 |
| 10 | ≤20 | 40 | 80 | 40 | ≤20 |
| 11 | ≤20 | 160 | 40 | 40 | 40 |
| 12 | 40 | 160 | 40 | 40 | ≤20 |
注：表中数值为肺炎支原体抗体滴度的绝对值
(1)暴露史：首发12例感染者在来解放军福州总医院实习之前，曾于5月25日至6月5日在重庆山区进行野外训练，均居住帐篷，且有蚊虫叮咬史。同时进行野外训练的600余名学员无发热、乏力、咳嗽、胸闷等症状。于2015年6月14日左右分3批乘飞机从重庆到福州，旅程中座位分散，伴行旅客未发现异常呼吸道症状。12例感染者到达福州后进行了为期1周的集中岗前学习，课余时间都在A楼宿舍同起居学习生活，彼此属于密切接触。其他院校学员均于7个月前入住医院宿舍区。经询问和现场勘查，A、B楼近7个月来未进行装修，且无异常物品搬入。排除了因化学或物理因素的致病暴露史。(2)时间分布：2015年7月16日首例感染者行胸部CT检查发现肺结节影，其余11例胸部CT筛查发现肺结节，追问病史其中有2例曾于2015年7月1日和7月11日分别出现短暂发热。7月31日至8月3日事发医院教学生活区的A楼和B楼289名人员中胸部CT检查又筛查出15例肺结节患者。(3)空间分布：肺部CT检查阳性的27例均在医院教学生活区工作或生活，共涉及16个房间，其中A楼11个房间(含1个教学办公室)，B楼5个房间。A楼一层31名人员经胸部CT检查，13例阳性，阳性率为41.9%；A楼二层36名人员经胸部CT检查，9例阳性，阳性率为25.0%。B楼为新楼，相对干净整洁，234名人员经胸部CT检查，5例阳性，阳性率为2.14%。胸部CT检查阳性者以A楼一层最多。从住宿房间分布情况分析，病例存在聚集性现象。(4)人群分布：①患者年龄分布：20～29岁。②性别分布：男性16例，占59.3%；女性11例，占40.7%。③职业分布：除1例29岁男性为教学管理工作人员外，其他26例均来自各个医学院校的不同专业的学员。
27例患者中8例出现发热，大多为低热，持续时间2～6 d，部分伴有乏力、全身酸痛、头痛等全身症状，按"病毒性上呼吸道感染"处理后热退，其余经胸部CT筛查阳性的患者均无特殊不适，1例出现皮疹，余无阳性体征。
27例患者胸部CT检查均发现结节影，表现为单个肺叶单发结节影者13例(48.1%)，多发结节14例(51.9%)。其中，25例(92.6%)肺结节伴有晕征，5例(18.5%)肺结节伴有毛刺征(表2)。5例入住呼吸与危重症医学科诊治(其中3例出现发热)，22例集中医学观察。部分患者给予莫西沙星抗感染及其他对症治疗后，症状明显缓解。胸部CT复查示肺结节影多数较前明显吸收，复查间隔时间1～2周，最长随访时间达9个月，其中，4例3周完全吸收，4例4周完全吸收，1例7个月后完全吸收，1例9个月后完全吸收，10例随访过程中部分吸收，3例随访中病灶较前大致相仿，4例未复查。随访过程中病灶先进展后吸收的有2例(表3)。所有病例临床症状均较轻，病程较短，发病后数天内症状消失，无重症及死亡病例。
27例感染者肺部结节分布情况(例)
27例感染者肺部结节分布情况(例)
| 病变部位 | 单发(13例) | 多发(14例) |
|---|---|---|
| 左肺上叶 | 2 | 8 |
| 左肺下叶 | 3 | 6 |
| 右肺上叶 | 3 | 7 |
| 右肺中叶 | 1 | 7 |
| 右肺下叶 | 4 | 10 |
注：27例患者均行胸部CT检查
27例感染者治疗及转归情况
27例感染者治疗及转归情况
| 组别 | 例数 | 治疗方案 | 转归 | |
|---|---|---|---|---|
| 抗感染治疗 | 对症治疗 | |||
| 莫西沙星组 | 5 | 口服或静脉滴注＋口服(2周) | 氨溴索＋桉柠蒎＋脾氨肽(4周) | 1例3周完全吸收；1例4周完全吸收；1例7个月后完全吸收；1例9个月后完全吸收；1例随访过程中部分吸收 |
| 对症治疗组 | 7 | 无 | 氨溴索＋桉柠蒎＋脾氨肽(4周) | 3例3周完全吸收；2例4周完全吸收；2例随访过程中病灶先进展后吸收 |
| 临床观察组 | 15 | 无 | 无 | 1例4周完全吸收；3例随访中病灶较前大致相仿；7例随访过程中部分吸收(未随访至完全吸收)；4例未复查 |
注：转归均以胸部CT吸收情况为评判标准
支原体是一类大小介于细菌和病毒之间的无细胞壁、介于独立生活和细胞内寄生生活的最小型原核微生物。目前已从人体中分离出15种支原体，其中能引起人类呼吸道感染的是MP，其主要通过呼吸道传播，健康人可因吸入患者咳嗽、打喷嚏时经过口腔、鼻子等人体器官的分泌物或直接吸入环境中的病原体而感染。MPP一年四季都可发生，每隔3～6年流行1次，可在学校、幼儿园、军队等人群密集场所暴发流行[4]。MPP更多在大龄儿童和青少年中流行[5]，大多数儿童在成年之前都能获得对MP的免疫力。本例就是在医院教学生活区人群聚居场所暴发的MPP，患者为20～29岁的青年，属于好发年龄。
该组病例为群体性MPP暴发事件，观察随访周期长，诊断困难。从发病到最后确诊共历时约1个月余，与本次MP感染相关的肺结节完全吸收共历时9个月(其中1例合并空洞性病变，在随访过程中手术确诊为肺结核)，应引起临床医师的重视。
从流行病学特征分析看，首批发现的患者在发病前有野外训练史及移居史，因同时训练者及同架飞机的其他乘客无相似案例，因此排除外源性病原体输入致病可能。发病前的野外训练和移居可能导致免疫功能低下，可对MP易感。本次暴发中与发病人群有过接触的其他人员未发现异常情况，基本排除人与人之间的传播；可能与吸入居住环境中MP而引起局域性MPP流行有关。该次疫情病情轻，大部分病例为主动胸部CT筛查发现，无明显临床表现，可自愈，预后好。部分活检病例均经病理证实为肺间质炎症，符合MPP的一般病理特征。因首例发病出现在7月16日，而采样时间为8月1日，鼻咽拭子的病原学筛查明显滞后，采样时间在感染的窗口期之后，对病原学诊断价值不大。结合MP血清学试验动态变化，诊断明确，但是诊断滞后。由于MP为细胞内生长，培养周期长，阳性率低，临床上早期通过病变组织实现快速病原学的诊断，有待加强。
MPP潜伏期约2～3周，起病较缓慢，发病初期仅有乏力、头痛、咽痛、发热等全身症状，体温呈现不稳定性的特点，大部分患者可有发热，部分体温正常。该次检出的27例案例，除少数有发热、乏力等症状外，无典型肺炎临床表现。MPP的典型影像学表现为弥散的小叶中心结节和支气管血管束增粗，支气管壁增厚，树芽征及磨玻璃影，病情严重时可伴有叶/段气管腔实变[6,7,8,9,10,11]。Reittner等[8]总结了28例成人MPP患者的胸部HRCT表现，磨玻璃影和实变影分别为24、22例，共25例表现为结节影，支气管血管束增厚23例。Okada等[12]回顾性分析了44例MMP的胸部CT，发现磨玻璃影、小叶中心结节、支气管壁增厚最常见，分别见于93%、90%、88%的病例中。Miyashita等[13]总结64例MMP患者的胸部CT，最常见的影像学表现为支气管壁增厚(81%)，小叶中心结节(78%)，磨玻璃影(78%)和实变影(61%)。本组患者CT均表现为肺部单发或多发结节影，8例病灶周围伴有晕征。既往有个案报道MP感染所致肺结节影，但未见影像学均表现为肺结节影的群体性MPP暴发的报道，可能与不同生物型感染有关，应引起临床关注。本组案例提示肺部CT检查可发现隐匿性MPP，但仍需结合临床及微生物学和血清学检查结果进行动态观察。
MPP具有自限性，部分病例未经治疗可自愈[14]。本组仅5例给予莫西沙星抗感染治疗2周，余仅给予对症支持治疗或临床观察，大部分病灶在随访至3～4周时完全吸收，部分病例吸收延迟，考虑与患者之间个体差异有关。随访过程中部分病例影像学有进展，考虑疾病处于急性期，属于自然疾病进展，并非治疗不当所致。
综上所述，笔者有几点体会：首先，发生群体性公共卫生事件，需要第一时间请流行病学专家介入干预；其次，对临床上无症状性、体检发现的或因有轻微呼吸道症状就诊发现肺结节的年轻患者，应仔细辨析其影像学特征，对肺部单发或多发结节影，尤其是伴"晕征"者，需考虑到MPP的可能。第三，MP血清学相关定量检测的动态变化对于临床诊断具有重要价值，但是及时的检呼吸道分泌物和病变组织的病原学和病理学检测有利于早期诊断和治疗，因本次暴发事件中未能得到有益经验，只有失败的检测结果，所以不能肯定。第四，因本病具有自限性，部分病情较轻者无需特殊治疗，需密切随访。
