混合性结缔组织病（MCTD）是一种慢性自身免疫性疾病，最早由Sharp等^[1]于1972年提出，它具有至少两种结缔组织病的特征，包括系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎、皮肌炎、类风湿关节炎等，但又不能完全确诊为任何一种结缔组织病，临床表现之间存在很大的个体差异，伴有高滴度的抗U1-RNP抗体为特征。三叉神经病变（TN）通常表现为与感觉异常有关的孤立的皮肤麻木感，伴或不伴张嘴困难及疼痛^[2]。TN作为MCTD诊断标准的次要指标^[3]，应是常见的临床表现，但临床上MCTD并发TN少见，国内外报道不多，仅10余例^{[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]}，特别是TN是唯一表现时，MCTD的症状通常会被忽略，易误诊及漏诊，应值得重视。现将12例MCTD并发TN的患者临床特点及诊治经过进行回顾性分析，总结临床特征，以期提高临床医生对MCTD并发TN的认识及临床诊治水平。

2008年1月至2019年10月在北京大学人民医院确诊为MCTD并发TN的12例患者，其中男1例，女11例，年龄20~62（40±13）岁。整理数据及患者临床资料，对MCTD并发TN临床特征进行总结。

TN特征在于三叉神经分布区域面部皮肤麻木、感觉异常，可伴有功能障碍、疼痛等，表现为咀嚼肌无力、张嘴困难、角膜反射消失及浅感觉缺损等，它可能因麻木及神经痛影响患者说话、进食等日常生活功能，对患者的生活质量及心理健康产生深远的负面影响。病因复杂，可能是创伤、肿瘤、药物性、代谢性、结缔组织疾病、脑血管疾病、多发性硬化及感染性或脱髓鞘疾病的结果，或者可能是特发性三叉神经病变^[14]。孤立性TN情况下，需考虑潜在的系统性疾病的可能性。如系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化症、MCTD、未分化结缔组织病等。与之相关性最密切的为未分化结缔组织病、MCTD及系统性硬化症^[15]。然而，某些结缔组织病更频繁地发生TN，原因尚不清楚。本组病例主要报道MCTD并发TN，中枢神经系统受累不是MCTD突出的临床表现，极少出现明显抽搐和精神病改变，MCTD并发TN最常见^[16]，但国内外罕有报道，本研究中12例MCTD患者三叉神经受累，2例合并腓神经受累，文献报道中2例合并腕正中神经受累^[7,9]，大部分表现为孤立性三叉神经病变。

本研究发现61%的患者TN发生晚于MCTD，分别为出现MCTD之后的2周~10年，主要为首诊风湿科的患者，病程中出现TN，也可因为医生的认识不足而被忽视。目前国内外相关研究较少，需进一步提升对MCTD并发TN的深入认识。

TN通常单侧受累开始，再缓慢进展，累及双侧，本组结果显示，7例单侧起病，有5例双侧受累，主要以三叉神经上颌支、下颌支分支受累常见。MCTD并发TN以纯感觉性常见，本组有2例合并运动受累，出现咀嚼无力，甚至查体可见咀嚼肌萎缩；MCTD相关的TN感觉病变报道相对多，这与我们很少注意到三叉神经运动神经病变相关，同时缺乏这些肌肉中的微小萎缩相关的神经系统检查检测。三叉神经运动神经病变，其损害部位可能在卵圆孔或其附近，可以通过肌电图或肌肉MRI来辅助检查^[17]。但目前MCTD中咀嚼肌受累的肌肉组织学的数据有限，仅少数个案报道，尚无关于MCTD在肌肉MRI潜在作用的研究。本组有4例患者行超声检查，均可见三叉神经的上颌支、下颌支的受累及神经外膜的增厚。近年来，神经超声已经成为评估周围神经损伤的重要工具^[18]。高分辨率超声有助于了解神经和邻近的软组织结构，评估病因，且操作方便，经济易普及，可重复性强，是潜力诊断工具。因此，对于MCTD并发TN的患者应考虑三叉神经超声的检查。

TN在MCTD病情活动时出现，本组病例表现提示，MCTD并发TN可能更易出现雷诺现象及肺部间质病变。本研究所有患者ANA及抗U1-RNP抗体均阳性，且抗U1-RNP抗体高滴度，符合抗U1-RNP抗体是诊断MCTD的标准，抗U1-RNP抗体滴度与疾病活动相关，甚至可能具有预后价值，为保护性抗体，可抑制DNA和抗DNA抗体之间的反应，抗U1-RNP滴度高的患者很少会出现严重的中枢神经系统或肾脏损害^[4]，MCTD是一种以简化的临床和血清学特征以及没有严重器官受累为特征的疾病，抗U1-RNP抗体可能在MCTD的发病机理中起重要作用。

TN主要通过特征性临床表现及体格检查来诊断，当然三叉神经电生理检测、头颅钆增强MR检测、脑脊液等也可辅助诊断。瞬目反射^[19]检查对三叉神经病变有定位意义，且定位病灶与头颅钆增强MR病灶位置和大小相符，重复性强，比较稳定，可作为神经功能的辅助检查，临床应用价值非常高。同时，瞬目反射仅通过的三叉神经第一分支眶上支诱发瞬目动作，对于仅上颌支、下颌支受累的TN可出现瞬目反射阴性的结果。本组9例进行了瞬目反射检测，6例阳性，3例出现阴性结果。另外，本研究12例患者行头颅CT或头颅MRI均正常，这可能与患者未行头颅钆增强检查导致检查结果阳性率不高相关，三叉神经头颅钆增强检查T1加权像摄取增强，好转后摄取减少，诊断价值优于普通CT/MR检查^[12]。因此，瞬目反射试验及钆增强MR对明确诊断MCTD合并TN十分重要，需更多临床医生研究支持，规范化使用。

MCTD并发TN的发病机制尚不清楚，继发性血管炎导致的神经缺血可能是主要的病因，血管收缩导致神经脱髓鞘，脱髓鞘使神经纤维异常敏感。血管病变也可直接影响血脑屏障，使抗体更容易透过血脑屏障进入中枢神经系统，而三叉神经节血管对抗体的渗透性增加可能使他们易于发展为TN；另一种原因是通过纤维化组织压迫三叉神经^[11,12]。但是如果没有发现压迫或缺血性神经病理，就像我们的患者一样，TN机制就无从解释。

本组患者随访中无严重中枢神经系统损害，神经系统症状逐渐改变，病情平稳，无进展。文献报道有静脉注射人免疫球蛋白治疗成功的个案。虽然本组患者最终都取得了较为满意的疗效，但是部分患者鉴于考虑TN为中枢神经系统受累，予激素冲击治疗；激素冲击治疗是否为必要性，抗U1-RNP抗体的保护性是否建议更低剂量的激素治疗，需进一步扩大研究规模以证实。很少有用肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂治疗的MCTD病例的报道，可能与治疗TNF-α抑制剂过程中可导致TN不良反应相关^[20]，需慎用；已有接受利妥昔单抗B细胞拮抗剂治疗的结缔组织病获得成功的报道^[21]，缺乏治疗MCTD并发TN的报道。而白细胞介素6受体拮抗剂、JAK抑制剂等新型生物制剂治疗MCTD并发TN需进一步研究。

关于MCTD伴发TN仍然知之甚少，TN可在MCTD病情活动时出现，易合并雷诺现象及肺部受累，而高滴度抗U1-RNP抗体与MCTD的复杂关系需进一步研究，瞬目反射试验及钆增强MR对明确诊断MCTD合并TN十分重要，需更多临床医生研究支持，跨学科合作，规范化使用。目前，MCTD并发TN尚无统一治疗方案，早期诊断并积极治疗原发病有助于控制疾病的进展。