分析总结重症及难治性抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎出重症监护病房（ICU）后接续治疗阶段的临床特点、治疗方案及预后，提出接续治疗流程建议。
回顾性分析2015年12月至2019年10月在清华大学玉泉医院神经科普通病房收治的重症及难治性抗NMDAR脑炎，重点关注转出ICU至出院的接续治疗，并进行随访。
重症及难治性抗NMDAR脑炎20例，男女比例为9∶11，转入普通病房时病程为4.4（2.0，6.0）个月。6例神志清楚，6例为昏迷状态，5例为恢复早期，3例为恢复后期。并发症包括重度营养不良、肺炎、尿路感染、褥疮、白细胞减少等。7/18患者脑脊液抗NMDAR抗体高滴度阳性（≥1∶100）。10例接受静脉用丙种球蛋白（IVIg）治疗，少数患者使用激素冲击（1例）、利妥昔单抗（2例）、鞘内注射甲氨蝶呤（1例）和环磷酰胺（1例）治疗，所有患者加用长程免疫制剂吗替麦考酚酯（1.0~3.0 g/d）。随访17.0（8.0，27.0）个月，16例（80%）患者预后良好（mRS≤2分），病死率10%。
接续治疗阶段患者神经功能障碍突出、合并症多，治疗周期较长。全面评估神经功能与并发症情况，采取个体化的免疫治疗，联合支持治疗和对症治疗，多数患者远期预后较好。
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抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是最常见类型的自身免疫性脑炎[1]。该病重症患者比例高，53%~77%的患者需入重症监护病房（ICU）[2,3]，平均ICU治疗周期在6周左右[4]。而患者转出ICU后常面临神经功能严重障碍与合并症较多等严峻问题，转入普通病房后的接续治疗非常重要。另一方面，Titulaer等[3]指出，经一线免疫治疗及畸胎瘤切除、加用二线免疫治疗后仍有10%疗效不佳，为难治性脑炎。上述重症、难治性脑炎的接续治疗是临床面临的极大挑战。对接续治疗阶段患者，一方面要做好系统支持和并发症防治；另一方面，昏迷患者的促醒、日常生活能力的重建乃至最终回归社会，是接续治疗的重要目标。目前国内外尚缺少关于接续治疗阶段的研究。我们回顾了清华大学玉泉医院收治的重症及难治性抗NMDAR脑炎患者的临床资料，分析总结接续治疗阶段的临床经验。
本研究为单中心回顾性队列研究。回顾性分析2015年12月至2019年10月在清华大学玉泉医院神经科收治的抗NMDAR脑炎32例，排除1例轻症、11例复发患者，纳入重症、难治性患者20例。抗NMDAR脑炎的诊断符合《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的确诊标准[5]。重症脑炎的标准符合下述三者之一[4]：因昏迷或癫痫持续状态入ICU；伴有中枢性低通气需要呼吸机辅助治疗；发病时存在严重神经功能障碍，改良Rankin评分（mRS）4~5分。难治性脑炎的标准：经一线免疫治疗及畸胎瘤切除（若合并畸胎瘤），治疗4周内mRS评分≥4分或无神经功能改善。
回顾性分析病历资料，包括人口学特征，临床病史，病情演变时间节点，脑脊液学、影像学及脑电图等辅助检查。急性期和维持期治疗方案。随访评估采用门诊随诊或电话随访。采用《脑炎与副肿瘤综合征登记项目》（医学伦理审核批准编号：JS-891）登记临床资料。
（1）症状学：8种主要症状包括精神行为异常、记忆力下降、语言障碍/缄默、癫痫发作、运动障碍、意识水平下降、自主神经功能障碍和中枢性低通气。经典病程的5个阶段包括前驱期、精神症状期、不应期、运动过渡期和恢复期。采用格拉斯哥昏迷指数评分（GCS）评估意识状态，mRS评估神经功能。（2）病程特点：记录病情演变的重要时间节点，包括疾病确诊时间、机械通气时间、ICU时间等。（3）实验室检查：常规化验检查，血清和脑脊液抗NMDAR抗体检测。（4）脑脊液学：腰椎穿刺压力、脑脊液白细胞计数与分类、生化、细胞学等。（5）头颅磁共振（MRI）和脑电图。（6）肿瘤筛查：胸部及腹盆腔CT，子宫及双附件彩色多普勒超声，男性患者行睾丸超声检查。（7）治疗方案：免疫治疗方案参考《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》，包括一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。
计数资料描述频数及百分率，计量资料以
±s表示，对于不符合正态分布的资料采用[M（Q1，Q3）]描述。统计软件为SPSS 22.0。
20例患者中，男9例，女11例。发病年龄22.0（15.8，27.8）岁。11例为生命体征平稳后由ICU直接转入；6例为出ICU一段时间后病情仍较重入院；3例未曾入ICU，但符合重症、难治性脑炎。入ICU的直接原因包括：癫痫持续状态7例，中枢性低通气5例，其中2例合并自主神经功能不稳（均伴有心跳骤停，行心肺复苏），表现为呼吸节律异常的自主神经功能障碍1例，昏迷2例，为控制严重的精神症状静脉使用镇静药物2例。ICU期间15例使用呼吸机辅助呼吸，平均机械通气时间57 d，平均ICU住院时间76 d。8例有较为严重的并发症，包括重症肺炎、气胸、脓气胸、败血症、上消化道出血、直肠出血、药物性皮疹、褥疮、营养不良、白细胞减少等。20例均给予加强的一线免疫治疗（激素冲击联合多轮丙种球蛋白），使用激素冲击1.0（1.0，2.0）轮、静脉用丙种球蛋白（IVIg）2.0（2.0，4.0）轮。2例行鞘内注射，2例使用静脉环磷酰胺。7/11女性患者合并卵巢畸胎瘤，在急性期予以肿瘤切除，病理均为成熟畸胎瘤。
患者转入普通病房时病程为4.4（2.0，6.0）个月。15例为气管切开状态，mRS评分4~5分者15例，3分者5例。6例神志清楚。6例为昏迷状态（GCS≤8分），仍处于不应期或过度活动期，其中4例伴有癫痫发作，4例伴有运动障碍，表现咬牙、吐舌、舔唇、上肢震颤，1例病情严重者表现为睡眠节律消失、持续睁眼、眼球不能追踪、无防御性瞬目、流涎增多、不自主吐舌、频繁躯干强直扭曲呈角弓反张样的运动障碍发作、出汗增多、心率快。5例处于脑炎恢复早期，患者意识水平正常，但为意识模糊状态，失定向，精神症状突出，表现为烦躁、易激惹、偏执、激越、伤人或自伤、哭闹、食欲亢进或不知进食、缄默或重复语言等。3例为恢复晚期（病程分别为6、11和11个月），表现为认知损害、短期记忆减退、执行功能障碍和语言障碍，并伴有一定程度的人格改变。值得一提的是，其中1例脑炎急性期后伴发吉兰-巴雷综合征，遗留构音障碍、四肢弛缓性瘫痪，肌电图提示周围神经轴索性损害，头MRI提示小脑萎缩。
合并系统并发症者主要见于由ICU直接转出的重症患者，常见并发症有重度营养不良、肺炎、尿路感染、骶尾部褥疮等。2例白细胞减少，1例血小板减少，2例伴发单肢足下垂，推测为昏迷过程中腓总神经嵌压所致，其中1例得到肌电图证实。
脑炎专项检查评估：3例头颅MRI存在异常，包括1例双侧海马异常信号，1例额部皮质萎缩，1例小脑萎缩。所有患者床旁脑电图检查提示异常，以非特异性慢波改变为主，其中2例可见癫痫波。18例住院期间复查腰椎穿刺，7例（7/18）患者脑脊液抗NMDAR抗体高滴度阳性（≥1∶100），13例血清抗体转阴。
10例接受IVIg治疗（共12例次），1例激素冲击，2例使用利妥昔单抗，其中1例还先后接受鞘内注射甲氨蝶呤和静脉用环磷酰胺。维持期所有患者加用长程免疫治疗：口服吗替麦考酚酯（MMF），调整用量在1.0~3.0 g/d。
1例患者发病5个月时复查妇科彩超发现左侧卵巢畸胎瘤，予以切除。2例发现皮肤黑痣，予以切除，术后病理为皮内痣。
多数患者使用了抗癫痫药，抗精神病药物，以氯硝西泮、奥氮平和利培酮口服液最为常用。2例口服D-环丝氨酸。及时跟进肢体康复锻炼，辅以针灸治疗，恢复期能配合认知检查者完善认知评定，给予针对性认知康复训练。
经治疗19例病情好转出院，1例死亡。死亡病例为中年男性，病情迁延复发，睡眠中突发呼吸心跳骤停，经抢救无效死亡，后续脑脊液提示抗NMDAR抗体1∶320阳性。出院患者定期随诊，泼尼松总疗程为6个月，MMF总疗程为1年，其中1例出院后自行停药。随访17.0（8.0，27.0）个月，平均mRS评分由出院时的3.2分改善到1.1分，mRS≤2分者16例。随访期间死亡1例，为13岁女性，精神症状突出，先后予以激素及多轮IVIg治疗，效果不理想，出院后自行停药，于院外死亡。本组病例总体效果良好率80%，病死率10%。
总结该阶段的评估、治疗流程图如下（图1）。
注：NMDAR为N-甲基-D-天冬氨酸受体；PICC为经外周穿刺中心静脉导管；IVIg为静脉用丙种球蛋白；MMF为吗替麦考酚酯
抗NMDAR脑炎多呈特征性的阶段性病程[6]，病情危重而相对可逆是该病的重要特点[7]。药物抵抗性癫痫持续状态、意识障碍、自主神经功能障碍或中枢性低通气是入ICU的常见原因[8]。北京协和医院报道的单中心抗NMDAR脑炎队列研究中，重症患者（mRS评分≥4分）为60.5%（133/220），而入ICU治疗者为30.9%（68/133）[9]。这可能与ICU床位资源紧张等有关。很多重症脑炎需要在普通病房进行重症期治疗与接续治疗。
全面的评估是个体化治疗的依据，包括一般状态和重要脏器评估与神经系统评估两个方面。接续治疗阶段通常涵盖抗NMDAR脑炎的不应期/过度活动期和恢复期。经过评估明确患者的病程阶段，对于整体把握病情、制定个体化治疗方案、判断预后有指导意义。根据患者的意识状态，我们将患者分为如下四组：（1）神志清楚：能部分遵嘱，经支持治疗短期内可期待恢复至独立行走的出院水平（mRS评分3分）。（2）意识模糊：意识水平正常，但意识内容混乱，定向力障碍，伴有语言表达障碍或精神症状，常见于高峰期以精神症状为主的患者或恢复早期患者，患者诊治配合性差，护理难度极大，通常需要镇静处理，创造条件完善检查并及时跟进免疫治疗。（3）昏迷：一部分昏迷患者短期内神志转清，转归同（1），而另一部分患者可能持续昏迷，数月处于不应期/过度活动期，常伴有发热，这期间发热的病因鉴别以及发作性运动障碍与癫痫的鉴别具有挑战性，治疗最为棘手，预防和治疗并发症、积极促醒是首要的治疗目标。（4）神志清楚、合并认知障碍或人格改变：见于重症患者的恢复晚期，记忆障碍、执行功能障碍、语言障碍、人格改变、冲动控制障碍是常见的残留症状，严重程度不一，可持续数月甚至几年。Kayser和Dalmau[10]绘制了典型抗NMDAR脑炎的病程阶段曲线，以上4组患者代表了不应期和恢复期不同阶段患者的临床特点。本组患者ICU住院时间明显长于文献报道的39~55 d[3,11]，而有文献报道仅有前驱症状而缺少典型临床表现的脑炎[12]，反映了抗NMDAR脑炎的临床异质性。
针对性的辅助检查可以为个体化治疗提供依据，包括：（1）头颅MRI：包括FLAIR相，可帮助了解有无新病灶与脑萎缩；根据Iizuka等[13]的研究，弥漫性大脑萎缩并不能提示预后不良，但如果合并小脑萎缩则预后不佳；（2）脑电图：评估癫痫发作的电生理特点，发现亚临床痫性放电，评估睡眠节律及睡眠期脑电图特点；（3）脑脊液检查：抗NMDAR抗体的滴度与脑炎的活动性与严重程度具有一定相关性[11]，本组患者7例（7/18）检出抗体高滴度阳性，与临床病情严重程度相一致；（4）淋巴细胞亚群与免疫球蛋白定量：有助于了解患者的体液免疫状态，可作为个体化免疫治疗方案的依据；（5）肿瘤学：对于康复缓慢、甚至加重或复发者，要再次排查肿瘤。育龄期女性定期复查妇科彩超。畸胎瘤阴性的患者，显著体表黑痣也需要引起关注[14]。
接续治疗阶段的治疗包括一般支持治疗、对症治疗、免疫治疗与康复治疗。一般支持治疗涉及气道管理、营养支持、控制感染和预防并发症等。关于精神症状、运动障碍与癫痫发作等的对症治疗，尚无成熟的方案。对于精神症状突出，有自我伤害、自杀、伤人、毁物、外出风险的患者，需密切陪护，配备门窗的安全防护措施，施以必要的约束或药物镇静治疗。Guan等[15]报道采用NMDAR激动剂D-环丝氨酸（小剂量）治疗抗NMDAR脑炎，我们也有试用，但效果仍有待评估。
免疫治疗是自身免疫性脑炎治疗的核心。根据《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》，鉴于IVIg的良好安全性，我们对临床症状重、脑脊液抗体滴度明显升高、尤其合并系统性感染者优先采用重复IVIg治疗；且均同时采用了口服MMF的长程免疫治疗。对疗效不佳的患者采用利妥昔单抗、环磷酰胺二线用药。对于难治性患者，如果脑脊液抗体持续高滴度，采用鞘内注射甲氨蝶呤治疗[16]。最近北京协和医院的220例抗NMDAR脑炎研究提示：以重复IVIg为基础的强化一线免疫治疗以及一线免疫治疗联合长程免疫治疗的方案效果良好[9]。我们在接续治疗阶段采用的免疫治疗方案与之一致。
该病总体预后较好，通常将mRS ≤2分定义为预后良好。在de Montmollin等[8]的研究中，ICU的重症脑炎患者出ICU后6个月67%预后良好。Zhang等[11]研究发现入ICU的重症抗NMDAR脑炎与非重症患者相比，长期预后差异无统计学意义。本研究的重症、难治性脑炎患者预后良好，与以上研究结论一致。本研究样本量较小，尚不足以确定哪些因素与疾病的预后有关，有待后续进一步研究。
总之，接续治疗是重症抗NMDAR脑炎治疗的重要阶段。该阶段需对患者全面评估，采用个体化的治疗方案。经过联合支持治疗、对症治疗、免疫治疗和康复治疗的综合治疗，多数患者预后良好。
所有作者均声明不存在利益冲突
