本文报道1例青少年女性患者，重度贫血，诊断纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）3年，糖皮质激素及环孢素治疗有效，但因消化道不良反应多次减量或停药，贫血反复复发。环孢素加量后1个月出现全身多发骨痛，伴夜间爆发痛、皮肤痛觉过敏，非甾体类抗炎药、阿片类止痛药均无效，诊断为钙调磷酸酶抑制剂相关疼痛综合征，停用钙调磷酸酶抑制剂改为西罗莫司治疗PRCA后贫血纠正，加用苯磺酸氨氯地平口服后患者疼痛快速缓解。
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患者女，18岁，2020年12月因“活动后头晕、乏力，发现贫血3年，全身骨痛、爆发痛2个月”入北京协和医院血液科病房诊治。2018年1月患者出现头晕、乏力，血常规提示血红蛋白（Hb）90 g/L，补铁无效，2018年4月Hb降至46 g/L，网织红细胞绝对值（RET）46×109/L，肝肾功能正常，骨髓涂片示增生低下，当地医院予输注红细胞、静脉丙种球蛋白、甲泼尼龙 40 mg/次 每日1次，及环孢素100 mg/次，每日2次治疗有效，Hb恢复至110 g/L，减量维持至6个月（2018年10月）停药。2019年Hb降至80 g/L，再次甲泼尼龙及环孢素75 mg/次，每日2次治疗后Hb恢复正常。2019年9月反复上腹痛、恶心、呕吐，胃镜提示浅表性胃炎、胃窦部多发糜烂及溃疡，给予质子泵抑制剂口服、停用环孢素后好转。2020年3月贫血复发，Hb 60 g/L，RET 3×109/L，再次加用环孢素，因反复上腹痛不耐受，环孢素剂量减至50 mg/次，每日2次。
2020年9月至北京协和医院风湿免疫科就诊，查Hb 54 g/L，RET 8.8×109/L，抗心磷脂抗体IgM、抗β2GP1抗体IgM、狼疮抗凝物阳性，骨髓涂片：增生活跃，红系幼稚细胞未见。诊断纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA），将环孢素加量至150 mg/次，每日2次，出现较严重上腹痛，环孢素减量至100 mg/次，每日2次（监测血药谷浓度最高165.8 ng/ml），Hb上升至98 g/L，RET 69.9×109/L，但患者仍反复发作上腹痛，胃镜提示胃窦部黏膜散在充血糜烂，十二指肠球后、降部黏膜肿胀粗糙，10月23日停用环孢素，换为他克莫司1 mg/次，每日2次，因仍发作腹痛于10月23日停用（因用药时间短未测浓度）（图1）。
2020年10月（距环孢素加量约1个月）患者出现全身疼痛，逐渐加重，包括前胸、双侧胸肋关节、双侧髋关节、膝关节、踝关节、胸椎、腰椎、骨盆疼痛，为持续疼痛，伴压痛，伴皮肤痛觉过敏，程度可耐受，但间断出现爆发痛，多在夜间发作，疼痛视觉模拟评分（VAS）可达10分，持续约数分钟自行缓解。膝关节、髋关节、踝关节超声未见异常，颈椎、胸椎、腰椎核磁共振（MRI）：腰椎骨质略增生，L5-S1椎间盘T2加权成像（T2WI）信号稍减低，椎间盘变性；骨盆MRI：双侧股骨头、左侧髂骨、骶骨右侧多发斑片状T1加权成像（T1WI）低信号影、T2WI压脂高信号影，增强扫描呈地图状环形强化，以双侧股骨头及左侧髂骨明显（图2）；双大腿MRI：双侧股骨少许片状T1WI信号稍低，T2WI压脂稍高信号影，红骨髓信号可能；双小腿MRI：右小腿远端肌间隙内囊性病灶，良性可能性大。核素骨显像：脊柱及双侧骶髂关节放射性摄取少增高，余骨骼未见明显异常。先后给予非甾体类抗炎药洛索洛芬钠片及依托考昔片、盐酸曲马多缓释片、盐酸羟考酮缓释片、氨酚羟考酮片止痛，普瑞巴林治疗痛觉过敏，仍有持续疼痛。考虑抗磷脂综合征、骨梗死，予依诺肝素钠注射液4 000 U/次，每日2次皮下注射序贯口服华法林抗凝治疗，口服西罗莫司1 mg/次，每日1次治疗PRCA，仍有夜间爆发痛，双膝、腰背部严重疼痛，VAS评分 10分，予吗啡注射液10 mg皮下注射，盐酸羟考酮缓释片10 mg口服，仍控制不佳。Hb再次下降至62 g/L，甲泼尼龙加量为12 mg/次，每日2次无效，2020年12月5日开始他克莫司1 mg/次，每日1次（12月8日他克莫司浓度0.1 ng/ml），疼痛仍反复加重。12月9日为进一步诊治收入血液科。既往史及家族史无殊。查体：胸椎、腰骶椎、双侧膝盖、踝关节压痛明显，无局部红肿、皮温升高，双下肢无水肿，浅表淋巴结未扪及肿大，心肺无阳性体征。
诊治经过：入院后查血常规：血红蛋白 70 g/L，平均红细胞体积 100.4 fl，网织红细胞百分比 0.12%，白细胞5.47×1012/L，血小板276×1012/L；血清铁蛋白 398 ng/ml，血清叶酸 14 ng/ml，维生素B12 445 pg/ml；总胆红素 4.0 μmol/L，直接胆红素 1.9 μmol/L；直接抗人球蛋白试验阴性；细小病毒B19-IgG抗体及IgM抗体阴性，细小病毒B19-DNA阴性，巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA均阴性；免疫球蛋白IgG 5.51 g/L，IgA 2.05 g/L，IgM 2.18 g/L；抗核抗体谱：抗核抗体阳性（H1∶80），抗心磷脂抗体IgM阳性，抗β2GP1抗体IgM阳性，狼疮抗凝物 1.49 s，抗SSA/Ro60可疑阳性；补体C3 766 mg/L，C4正常；红细胞沉降率 60 mm/1h，超敏C反应蛋白17.33 mg/L，白细胞介素6 6.1 pg/ml。髂后骨髓涂片：增生活跃，粒系占92.5%，红系为0；骨髓活检：造血组织比例显著减少，脂肪组织增多，造血组织中粒/红比粒显著升高，未见明确红系，巨核细胞可见。胸腹盆增强CT：胸腺区脂肪密度稍增高，考虑胸腺退化不全或胸腺增生；PET/CT见纵隔密度稍高，未见明确代谢增高，考虑良性病变。
贫血原因诊断获得性PRCA，不除外继发于结缔组织病。骨痛原因考虑为钙调磷酸酶抑制剂相关疼痛综合征（CIPS），停用抗凝治疗，2020年12月14日停用他克莫司，加用硝苯地平控释片30 mg/次，每日1次，血压从110/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）降至85/50 mmHg，12月16日改为苯磺酸氨氯地平片2.5 mg/次，每日1次，血压稳定于100/70 mmHg左右，2 d后疼痛开始缓解。停用盐酸羟考酮缓释片，继续服用普瑞巴林、依托考昔止痛，在疼痛逐渐消失后也停用，1.5个月后停用苯磺酸氨氯地平片。治疗改为西罗莫司片2 mg/次每日1次，Hb逐渐上升，2021年3月Hb 137 g/L，RET 29.1×109/L。末次随访为2021年10月，患者Hb 130 g/L，无腹痛、骨痛。患者用药及病情变化情况见图1。
非移植患者出现CIPS非常罕见。
该患者既往长期服用环孢素无类似症状，以及停药持续不能缓解，干扰了病因诊断。
CIPS无特征性实验室检验异常及影像学特征。
CIPS属于常用药物的罕见并发症。
二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂可以快速有效缓解CIPS。
患者青少年女性，慢性病程，反复重度贫血，贫血为正细胞正色素性，网织红细胞显著下降，白细胞及血小板正常，骨髓增生活跃，红系显著减少缺如，符合PRCA。否认特殊用药史，细小病毒B19阴性，未发现胸腺瘤及其他肿瘤，激素及环孢素治疗有效，考虑为获得性免疫性PRCA。多种自身抗体及炎性指标增高，不除外存在结缔组织病，故有结缔组织疾病继发免疫性PRCA可能。
该患者PRCA环孢素治疗有效，Hb、网织红细胞、骨髓红系造血均在环孢素治疗后上升，但用药中反复出现腹痛，环孢素停药或减量后贫血复发。本次因出现全身骨痛、爆发痛，多次尝试环孢素、他克莫司、西罗莫司均无法坚持用药，即使使用阿片类止痛药仍不能有效缓解疼痛症状，且因停药贫血明显加重，输血依赖，陷入诊治困境。
患者长期服用糖皮质激素、环孢素，两次胃镜均提示胃窦黏膜糜烂、溃疡，停用环孢素或他克莫司、加用质子泵抑制剂后上腹痛可缓解，考虑为药物相关胃肠道反应。全身骨痛，因患者青少年女性，炎症指标增高，多种抗磷脂抗体阳性，骨盆MRI提示多发斑片状异常信号，考虑可能为抗磷脂综合征继发骨梗死导致。但骨梗死通常表现为单个部位的骨坏死，出现该梗死部位的疼痛，与本患者全身多处疼痛不符，也不能解释患者皮肤痛觉过敏及爆发痛；MRI异常信号并非梗死灶典型表现；予低分子肝素、华法林抗凝无效；因此可排除骨梗死导致的全身骨痛。患者全身PET/CT、核素骨显像、骨髓穿刺检查、MRI可排除骨肿瘤、恶性血液病、骨质疏松等导致的骨痛。多发性神经病也无法解释全身骨痛。结合患者骨痛发生在环孢素加量后1个月，考虑药物导致的全身骨痛，即CIPS可能性大。
CIPS是一种罕见但严重的不良反应，是与高浓度钙调磷酸酶抑制剂如环孢素或他克莫司相关的，会因药物撤退而好转的疼痛综合征［1］。CIPS的出现与钙调磷酸酶抑制剂使用具有密切的时间关系，通常出现在启动钙调磷酸酶抑制剂治疗后的1~3个月，文献报道中可出现在3周到14个月不等，时间差别较大［1］，骨痛可在停药后的3~18个月逐渐消退。
环孢素、他克莫司均属于钙调磷酸酶抑制剂，是临床常用的免疫抑制剂，广泛应用于移植后患者以及再生障碍性贫血、PRCA。常见的不良反应包括胃部不适、肝肾功能损伤、震颤、高血压、糖尿病和血脂异常［2］。CIPS非常罕见。1991年Lucas等［3］最早报道了26例肾移植后使用环孢素出现CIPS的患者，之后30年陆续有相关的研究报道，主要为移植患者（发生率为1%~17%）［4］，包括实体器官移植患者、造血干细胞移植及脐带血干细胞移植患者［5］。使用环孢素的移植患者中CIPS发病率为1.5%~14.0%，他克莫司为2.2%［6］。CIPS在自身免疫性疾病如溃疡性结肠炎患者中也有报道［7］，但PRCA患者目前尚无报道。
CIPS的发病机制目前尚不明确，可能因为钙调磷酸酶抑制剂类药物导致血管紧张性增强，骨内压升高，血流减少和骨髓水肿［4］；同时钙调磷酸酶抑制剂可能影响N-甲基-D-天冬氨酸和g-氨基丁酸（NMDA）受体的活性［8, 9］，使CIPS表现为血管和神经共同参与的疼痛综合征。CIPS的发生可能与较高的钙调磷酸酶抑制剂浓度水平相关，这种剂量相关性在实体器官移植后的患者中表现得比较明显。Grotz等［1］总结了9例CIPS患者，其环孢素谷浓度为（201±330）ng/ml（期望值120~180 ng/ml）；他克莫司谷浓度11 ng/ml［期望值（4±8）ng/ml］。但也有研究认为，造血干细胞移植患者发生CIPS时钙调磷酸酶抑制剂浓度并不高于期望值［10, 11］。本患者既往曾使用环孢素，药物剂量均较小，本次环孢素加量，药物浓度相对明显增高，为CIPS诱因，加量后1个月出现骨痛，符合CIPS的发生时机。
CIPS的疼痛典型表现为对称性以关节为中心的疼痛，多为足关节、踝关节、膝关节［1，4］，出现在中轴关节（胸腰骶椎）相对少见［2］。疼痛性质可以为深部静息性的酸痛，也可以为突然起病的急剧疼痛，多见于夜间。行走和负重时加重，休息和抬高双脚可减轻［1，4］。可伴有神经性症状（触觉异常性疼痛和电击样疼痛）［12］、瘙痒［11］。实验室检查通常没有特征性异常，有时可见碱性磷酸酶升高［13］。影像学方面，骨显像可见示踪剂摄取增加；MRI可见受累部位骨髓水肿、关节周围软组织肿胀［1］。
CIPS的治疗首先需停用钙调磷酸酶抑制剂，但停药后可能经数月才能缓解。Gauthier和Barbosa［14］报道13例CIPS患者在使用二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂后疼痛能迅速缓解，可能与其减轻血管收缩和骨髓水肿有关［15］。同时因钙调磷酸酶抑制剂可影响GABA受体的活性，故有研究发现GABA类似物（普瑞巴林或加巴喷丁）可能对CIPS的神经性疼痛有效［8］。相反，非甾体类抗炎药（NSAIDs）和大剂量阿片类药物均疗效不佳［3，16］。停用钙调磷酸酶抑制剂后临床仍需面对原发病治疗选择问题，许多情况下更换不同种类的钙调磷酸酶抑制剂药物（如环孢素换为他克莫司或相反）是可行的［17］，但也可换用非钙调磷酸酶抑制剂类药物如mTOR抑制剂西罗莫司［18］，本患者采用西罗莫司治疗PRCA有效，且未再出现明显不良反应。
本例患者的疼痛表现为前胸、双下肢、双膝关节、踝关节、胸椎、腰椎疼痛，伴有明显皮肤痛觉过敏，多次夜间爆发痛，符合CIPS临床表现。疼痛出现在环孢素明显加量后的1个月，单纯停药后疼痛未能快速缓解，与文献提示的CIPS存在剂量依赖性、时间依赖性，且可能经数月才能缓解的特征相符合。无其他骨痛病因证据，故诊断为CIPS。再次停药及加用钙离子通道阻滞剂后疼痛迅速缓解。
非移植患者出现CIPS罕见，患者全身骨痛、爆发痛及皮肤痛觉过敏采用阿片类药物止痛仍无效，显著影响生活质量，且减停药导致原发病加重，输血依赖。患者既往曾长期服用环孢素、停药后疼痛不能缓解干扰了病因的诊断。对于使用钙调磷酸酶抑制剂类药物的非移植患者，临床医生也应了解CIPS这种罕见不良反应的特征，及时诊断及处理。
所有作者均声明不存在利益冲突
