肺炎球菌感染可导致脑膜炎、菌血症、菌血症性肺炎等侵袭性疾病，是儿童和老年人因感染性疾病死亡的重要致病菌之一。在“健康中国”战略背景下，科学有效防治肺炎球菌性疾病，对提高儿童及老年人健康水平尤为重要。基于群医学的学科理念，并结合疾病特点，本文将从肺炎球菌疫苗接种、诊断与监测、感染与控制、治疗与耐药、康复与预后等方面分析中国肺炎球菌性疾病防治现状，并探讨相关应对策略和防治建议。
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肺炎球菌（streptococcus pneumoniae，Spn）既可导致急性中耳炎、鼻窦炎等非侵袭性疾病，也可导致脑膜炎、菌血症、菌血症性肺炎等侵袭性疾病，是全球严重的公共卫生问题之一［1］。2015年全球约918万5岁以下儿童患肺炎球菌性疾病（pneumococcal diseases，PDs），重症病例数达367万，约半数死亡病例发生在非洲和亚洲［2］。按照《预防控制全球肺炎和腹泻的综合行动计划》提出的防治目标，2025年将全球5岁以下儿童肺炎死亡率降至3‰以下，并将相关疫苗（如肺炎球菌疫苗、流感嗜血杆菌疫苗等）接种覆盖率提高至90%［3］。
肺炎球菌也是中国年龄<5岁儿童和年龄≥60岁老年人因感染性疾病死亡的重要致病菌之一。O′Brien等［4］估计，2000年中国约174万名5岁以下儿童罹患PDs，占全球病例数的12%。全球疾病负担研究估计，2016年中国肺炎球菌脑膜炎死亡病例数达606例，死亡率为0.04/10万［5］。肺炎球菌是社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）的主要病原体之一，目前常通过CAP等疾病相关数据间接估算中国PDs疾病负担。2016年中国CAP发病约147.97万人次，发病率为7.13/1 000［6］。PDs除损害健康外，还可带来沉重的经济负担。以肺炎为例，中国年龄<5岁儿童CAP相关的人均医疗费用为5 722元［7］。卫生健康统计年鉴显示，2019年公立医院细菌性肺炎患者平均住院时间为8.2 d，人均医疗费用为7 133元，造成的经济负担可见一斑［8］。
作为公共卫生的医学理论基础，群医学倡导并聚焦健康促进与健康公平，从疾病的预防、诊断、控制、治疗和康复（简称“防-诊-控-治-康”）五个方面综合开展防治工作（图1），全方位统筹个体卫生行为与群体卫生行动，并追求达到人群整体与长远健康效益最大化［9］。基于群医学的学科理念，并结合PDs的疾病特点，本文从肺炎球菌疫苗接种、诊断与监测、感染与控制、治疗与耐药、康复与预后等方面分析中国PDs防治现状，并探讨相关应对策略和防治建议。
肺炎球菌疫苗分为肺炎球菌多糖疫苗（pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV）和肺炎球菌多糖结合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV）两类。1998年，PPV23开始在中国用于年龄>2岁PDs患病风险较高的人群接种。2016年底，进口PCV13替代了2008年引入中国市场的PCV7；2019年，国产PCV13获批上市，实现了肺炎球菌国产疫苗零的突破，一定程度上为该疫苗的产能与供应提供了保障。近几年，中国肺炎球菌疫苗批签发量逐年增长，2020年PPV23和PCV13的批签发量分别约为1 739.33万支和1 088.86万支（图2）。
注：PPV为肺炎球菌多糖疫苗；PCV为肺炎球菌多糖结合疫苗；数据来源：中国食品药品检定研究院；不含中国香港、澳门和台湾地区数据
接种肺炎球菌疫苗不仅可降低个体患病风险和疾病严重程度，减少抗菌药物使用［10, 11, 12］；还可降低肺炎球菌携带率，有效减少疾病在人群间的传播，给人群带来了积极、长远的健康福祉，这也是群医学学科理念的切实追求［13, 14, 15］，但目前中国肺炎球菌疫苗的接种使用存在以下三点急需关注问题。
1. 公众相关知识匮乏，疫苗接种覆盖率低：《中国儿童肺炎发病及疫苗普及白皮书》显示约23%的家长不清楚儿童可接种的肺炎球菌疫苗种类，且超半数家长不清楚PCV13与PPV23的区别。受新冠肺炎疫情影响，公众意识到疫苗接种对预防肺炎等疾病的重要性，但仍存在相关健康知识匮乏或认知误区［16］。中国儿童PCV接种覆盖率远低于全球平均水平［17, 18］。为提高儿童肺炎球菌疫苗接种覆盖率，潍坊市免费为户籍适龄儿童接种一剂次PCV13，成为中国首座创新儿童肺炎球菌疫苗免疫接种策略的城市，该创新性策略值得进一步研究与探讨。此外，中国老年人PPV23接种覆盖率也相对较低［19, 20］。因免疫系统机能下降、患有基础疾病等，老年人感染肺炎球菌后通常病情恶化快、临床结局差。例如，肺炎球菌性菌血症老年患者的病死率为30%~40%［21］。中国政府倡导老年人等高危人群积极接种肺炎球菌疫苗［22］。近年来，上海、青岛、成都等多地免费或部分免费为户籍老年人接种PPV23，一定程度上改善了PPV23的接种现状，从预防患病、控制病情和缓解临床结局等方面有效保护了老年人群的健康（表1）。
2013—2020年将PPV23纳入公共卫生项目的地区及项目实施情况
2013—2020年将PPV23纳入公共卫生项目的地区及项目实施情况
| 地区 | 实施 时间 | 覆盖人群 | 接种计划 | 实施情况 |
|---|---|---|---|---|
| 上海 | 2013年 | >60周岁户籍老年人 | - | 截至2020年约160万人受益 |
| 青岛崂山区 | 2015年 | >60周岁户籍老年人 | - | - |
| 成都 | 2015年 | >60周岁户籍老年人 | - | - |
| 杭州余杭区 | 2015年 | 60周岁以上低保护老年人 | - | 1 300名低保户老年人中有664人接种 |
| 青岛李沧区 | 2016年 | >60周岁户籍老年人 | - | - |
| 深圳 | 2016年 | >60周岁户籍老年人 | - | - |
| 烟台莱山区 | 2016年 | >60周岁户籍老年人 | - | - |
| 昆明 | 2018年 | >60周岁户籍老年人 | 2018—2020年间实现昆明市目标人群全覆盖 | 2018年约27万人完成接种 |
| 苏州 | 2018年 | >65周岁户籍老年人 | 计划2018年目标人群接种覆盖率超10%，3年内达33% | - |
| 北京 | 2018年 | >65周岁户籍老年人 | - | 截至2019年1月，5.7万人完成接种 |
| 无锡 | 2019年 | >65周岁户籍老年人 | - | 2020年13.21万人完成接种 |
| 台州 | 2020年 | >60周岁户籍老年人 | 计划接种60%的目标人群，优先为70周岁以上老年人接种 | 截至2020年12月，31.72万人完成接种 |
| 南通 | 2021年 | 60~85周岁户籍老年人 | 预计2021年惠及60 600名老年人 | - |
注：信息来源各地区卫生健康委员会官方网站；“-”为在官方网站上未查阅到相关接种计划或项目实施情况；PPV为肺炎球菌多糖疫苗
2. 疫苗公平性和可及性有待提高：中国除少部分城市老年人和儿童可免费接种肺炎球菌疫苗外，多数人群按自费、自愿原则接种。目前中国PCV13的市场价约600~800元/剂次，部分人群可能存在支付障碍。疫苗价格、疫苗供应能力、免疫接种点数量及服务范围、交通便利程度等均是影响疫苗公平性和可及性的重要因素［23］。2019年底，全球疫苗免疫联盟资助的73个国家中，约82%的国家引入PCV，超2.15亿儿童从中获益［24］。截至2021年4月，全球164个国家或地区将PCV纳入或计划纳入免疫规划［25］。中国2014年开展的一项中西部农村地区儿童免疫接种现状调查发现，肺炎球菌疫苗等非免疫规划疫苗接种情况极不理想，接种覆盖率不足10%［26］。2019年，中国非免疫规划疫苗批签发总量约2亿剂次，接种覆盖率呈现区域性差异，即东部地区最高，西部地区最低［27］。因疫苗价格与供应等问题，中国经济欠发达地区供居民接种的非免疫规划疫苗种类较局限，甚至存在少部分地区未能开展非免疫规划疫苗接种工作。这表明中国非免疫规划疫苗的公平性和可及性仍有较大完善空间，也侧面反映实现健康公平的过程中，肺炎球菌疫苗的预防接种工作正面临不少困难与挑战。
3. 免疫接种程序及接种策略有待优化：中国进口PCV13接种对象为6周龄~15月龄婴幼儿，免疫接种程序为2、4、6月龄基础免疫，12~15月龄加强免疫；国产PCV13接种对象为6周龄~5岁（6岁生日前）儿童，免疫接种程序较复杂。灵活的免疫接种程序虽可满足不同年龄段儿童的接种需求，但加重了接种人员的工作负担，不利于高效开展预防接种工作。目前，不同年龄段儿童如何科学接种肺炎球菌疫苗尚无明确的专家建议或指南。此外，潜在的PCV13超说明书使用问题也需进一步研究。已知成人接种PCV13同样具有较好的安全性和有效性，且可产生免疫记忆［28, 29］，但中国仅允许成人接种PPV23。在医疗资源有限的情况下，优化肺炎球菌疫苗免疫接种程序，提高疫苗接种工作效率，对于PDs的防治工作具有重要意义。
1. 肺炎球菌性疾病的诊断：细菌分离培养是PDs诊断的“金标准”。《肺炎球菌临床检验规程的共识》已对肺炎球菌标本采集、实验室检测和病原鉴定等进行了规范［30］。然而，广泛存在的经验性使用抗菌药、采样不合格、送检时间延迟等现象影响了肺炎球菌阳性检测率［31, 32］。此外，细菌分离培养耗时长，不利于快速检测肺炎球菌，甚至会延误PDs患者的诊治。除细菌分离培养外，肺炎球菌病原学诊断还包括分子生物学、抗原/抗体检测技术等［33, 34］。近年来，肺炎球菌检测及血清型鉴定因聚合酶链反应（PCR）等分子生物学技术的迅速发展得到提升［35, 36］。与分离培养法相比，分子生物学检测技术更灵敏、快速，且不受抗菌药物影响［36］。Xie等［37］使用实时PCR技术检测出新疆健康人群肺炎球菌总携带率为70.4%，其中6~10岁儿童携带率最高。但分子生物学检测技术需特异性引物，且对实验仪器设备和实验操作人员要求较高，中国多数基层医疗机构不具备开展此技术的条件［1］。当然，快速简便、特异性强的抗原/抗体检测法也是当前辅助快速检测肺炎球菌的重要方法［31］。
临床诊断方面，肺炎球菌可侵犯全身各个系统和组织器官，感染类型和表现形式多样，通过症状、体征和影像学检查无法准确判断存在肺炎球菌感染；另一方面，不同致病原引发的感染可同时或先后发生，对肺炎球菌病原学检测重视程度不足的临床医生，有可能由于已有诊断而忽视同时存在肺炎球菌感染的问题［38］。为改善PDs临床诊治技术，增强综合防治能力，我国专家学者不断总结实践经验，先后多次编写并完善相关技术指南或专家共识。
2. 肺炎球菌性疾病的监测：持续、高效地防控好PDs，除健全的免疫规划体系外，还需强有力的疾病监测系统。中国传染病报告信息系统和突发公共卫生事件管理信息系统对40种法定报告传染病和突发公共卫生事件进行了有效监测和应对，但PDs不属于中国法定报告传染病，上述系统不能监测我国PDs现状。中国针对部分重点传染病（如结核病、流行性感冒等）的监测体系也未包含PDs监测系统。虽建立了基于医院确诊CAP患者的动态监测和随访平台（中国肺炎研究网），但因肺炎球菌病原培养和快速检测存在现实困难，仍未能有效捕获PDs发病、住院情况以及能准确反映疾病负担的流行病学数据。此外，死因登记系统也较少记录归因于肺炎球菌感染的死亡病例信息。及时有效的动态监测疾病流行趋势也是群医学“防-诊-控-治-康”一体化理念中的重要一环，但因缺乏肺炎球菌相关疾病的监测平台，明确中国PDs真实疾病负担工作存在巨大挑战。
肺炎球菌一般经由呼吸道飞沫传播或由定植菌导致自体感染，通常并不发病。当定植环境发生变化（如机体抵抗力下降、年老体弱等），肺炎球菌将透过黏膜防御体系引发侵袭性感染。除单独致病外，肺炎球菌还常与其他呼吸道病毒（如新型冠状病毒、流感病毒等）发生合并感染，可增加疾病严重程度，危害患者身体健康［39, 40］。侵袭性肺炎球菌性疾病虽多为散发病例，但在密闭环境下（如学生宿舍、养老院、儿童护理中心等）偶有暴发疫情发生。确保一定水平的肺炎球菌疫苗接种覆盖率，可有效控制疫情暴发趋势［41］。同时，完善医院感染的日常监测、落实手卫生管理制度和其他感控规范要求，加强院内感染的防控工作，也是控制肺炎球菌院内传播的重要抓手。
抗菌药物是治疗与控制PDs的主要武器，但不同地区、医院治疗水平存在差异，且因抗菌药的广泛应用而引发耐药问题［1］。近年来，我国肺炎球菌菌株对抗菌药的不敏感率维持较高水平［42］。方潮等［43］发现，我国儿童肺炎球菌分离菌株对红霉素、克林霉素、四环素的耐药率分别高达97.9%、95.9%、93.2%。2018年中国细菌耐药性监测结果显示，分离自脑脊液标本的肺炎球菌中，青霉素中介和耐药株的检出率分别为51.6%和24.2%［44］。我国肺炎球菌菌株的多重耐药现象也比较突出。2012年亚洲肺炎球菌多重耐药比例为59.3%，而中国则高达83.3%［45］。Wang等［46］回顾性分析10家儿童医院的患儿病例资料发现，肺炎球菌菌株的多重耐药现象严峻。有学者认为，外界环境变化、广泛使用抗菌药物等将有助于肺炎球菌菌株的克隆变迁和传播流行，从而驱动基因组进化并产生耐药性［47］。广泛接种肺炎球菌疫苗可明显降低鼻咽部肺炎球菌携带率及PDs发病率，一定程度上缓解了抗菌药物的使用需求，为遏制肺炎球菌耐药进展作出积极贡献，这更体现出规范的诊治与疾病的综合防控天然一体、密不可分，也是做好医防协同、防治结合的重要切入点。
PDs康复的重点是采取一切有效措施，甚至是非医学措施，做好残疾预防与康复工作——即在患病之后，避免由于处理不当而导致功能障碍或使原有的功能障碍加重。侵袭性PDs可引起耳聋、瘫痪、智力低下等严重不良预后，极大程度损害了患者的活动能力和社会适应能力［1，38，48］。在解决与功能障碍有关的残疾问题，并恢复PDs患者个体活动和社会适应能力的同时，还需关注发生或可能发生功能障碍的PDs患者的身心状态，最大限度使患者身体、心理和社会适应能力得到全面恢复和提升，但这是目前PDs综合防治工作中较为薄弱的一环。除关注个体康复外，结合群医学学科理念，还需积极关注PDs人群康复，这就不仅需要持续完善PDs患者机体康复的物理环境，还要创造有利于患者全面康复的社会环境，改善整体预后。
在“健康中国2030”共建共享、全民健康的战略主题下，应积极有效推进我国PDs防治工作，将“以治病为中心”转为“以健康为中心”，并在群医学学科理念引领下，闭环落实“防-诊-控-治-康”一体化，兼顾健康公平，推动健康促进，实现全方位、全周期地保障人群健康。
1. 提高居民防病意识，完善疫苗筹资机制：多部门、多学科、多行业有效联动，加大健康教育力度，组织内容丰富、形式多样的宣教活动，使居民感知接种肺炎球菌疫苗的益处和重要性，从而提高肺炎球菌疫苗接种率，充分发挥疫苗在PDs防治工作中的重要作用。同时，开展卫生经济学研究，分析接种肺炎球菌疫苗的成本效益，可推动该疫苗逐步有序纳入地方和（或）国家免疫规划项目。此外，还需完善疫苗筹资机制，引导医疗保险、商业保险和政府财政共同参与，通过多渠道、多途径方式解决肺炎球菌疫苗接种覆盖率低的问题。
2. 创新疫苗研发，缓解疫苗公平性和可及性：把新技术应用到疫苗研发领域，完善“产-学-研-用-管”的疫苗制备体系，鼓励企业通过自主创新、国际合作等方式优化疫苗制备工艺流程，降低生产成本，向公众提供可负担的肺炎球菌疫苗；另一方面，积极研制多联疫苗，减少疫苗接种次数，简化接种程序，节省接种成本，也可一定程度上缓解肺炎球菌疫苗公平性和可及性不佳的现状，使公众充分受益于肺炎球菌疫苗。目前大量研究表明，将PCV纳入国家免疫规划具有较高的成本效益［49, 50］，且可缓解疫苗的公平性和可及性问题。同时，还需评估各地区、各年龄组人群PCV的潜在需求，建立快速生产流程和有效管理机制，保障疫苗和相关物资供应链的稳定，切实提高疫苗接种服务质量。
3. 优化免疫接种程序及接种策略：多数国家PCV13免疫接种对象年龄较为宽泛，如美国年龄≥65岁人群可选择接种PCV13。科学优化我国肺炎球菌疫苗免疫接种程序，制定基于证据的、适合当地情况的免疫接种策略将有助于改善低接种覆盖率的现状。吴丹等［51］分析140个国家肺炎球菌疫苗免疫接种程序后提出，应根据我国国情制定适合的免疫策略。缺乏全国方案前，各地区可根据当地发病年龄特征、免疫服务可持续性、疫苗供应能力等创新免疫接种模式。
专业人员和仪器设备是保障基层医疗机构开展肺炎球菌检测工作的基础，应贯彻“保基本、强基层、建机制”策略，改善基层医疗机构实验室配置，强化专业技术人员队伍建设，进一步提升医疗机构的PDs诊断和血清分型能力。加强科研攻关，研制针对不同生物标本的快速检测试剂，实现简便、经济、迅速、准确检测肺炎球菌。根据病情严重程度、并发症、基础疾病等情况规范抗菌药物使用，制定个体化治疗方案，缓解抗菌药物耐药性问题。
有效的PDs监测体系是评估疾病流行趋势、疫苗接种情况、干预措施保护效果的基础工程，同时也是制定防治策略的关键证据来源。一方面，可依托现有疾病监测项目或平台收集相关数据，并将疾病监测和病原体检测有机结合，有效评估PDs的变化趋势，动态优化调整防治策略；另一方面，可在试点地区建立哨点医院及相关实验室的肺炎球菌智慧化监测网络，充分利用多源异构数据，实现PDs主动监测，客观反映疾病变化趋势和流行病学特征，为将肺炎球菌疫苗纳入免疫规划项目提供科学证据。
疫苗接种覆盖率较低、疫苗公平性和可及性不佳、免疫接种策略待优化、病原学快速精准检测困难、有效监测系统缺乏、耐药现象严峻等系列问题，综合反映出我国PDs防治情况不理想。未来需基于群医学学科理念，在个体层面统筹PDs的预防保健和医疗救治措施，在人群层面从疾病的“防-诊-控-治-康”五方面监测、收集和利用多维度的证据，科学指导并精准制定我国PDs防治策略，追求人群健康效益最大化。
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