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患者女，30岁。因"面部痤疮1个月"就诊，患者入院前1个月无意中发现肤色加深，以颜面部及关节连接部位为主，伴面部痤疮明显，病程中无乏力、纳差等症状，曾于外院多次查血皮质醇水平小于0.01 μg/L，为进一步明确原因收入院。患者既往否认头部手术及头部外伤史，否认产后大出血病史，否认长期服用糖皮质激素。患者已婚，育有1子。入院体检：体温37 ℃、脉搏90次/min、呼吸16次/min、血压110/70 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。神志清晰。身高156 cm，体重46 kg，BMI 18.9 kg/m2，皮肤颜色暗黄，以面部为主，口腔黏膜未见明显发黑，面部可见痤疮，双手掌指关节部位皮肤可见少许色素沉着，心、肺、腹检查未见异常。
入院后辅助检查结果提示血皮质醇及促肾上腺皮质激素(ACTH)水平均明显降低(表1，正常参考值：血皮质醇43.0～224.0 μg/L，血ACTH 7.20～63.30 ng/L)，尿游离皮质醇14.85 μg/24 h(正常参考值28.50～214.00 μg/24 h)，亦明显降低。肝、肾功能及电解质(血钾为3.9 mmol/L，血钠为144 mmol/L)、甲状腺功能、性激素、降钙素、自身免疫抗体、免疫蛋白电泳等均未见异常。垂体动态增强核磁共振(图1)及肾上腺增强CT(图2)等检查，结果均未见异常。
患者血皮质醇及ACTH水平及节律
患者血皮质醇及ACTH水平及节律
| 指标 | 8：00 | 16：00 | 24：00 |
|---|---|---|---|
| 血皮质醇(μg/L) | 3.1 | 1.7 | 3.8 |
| 血ACTH(ng/L) | <1.00 | <1.00 | 2.99 |
注：ACTH为促肾上腺皮质激素
进一步询问病史，患者1个月前曾因面部痤疮就诊于外院，予口服中药制剂治疗，具体处方：玄参12 g、地黄18 g、泽泻12 g、制何首乌12 g、生山楂15 g、生侧柏叶9 g、寒水石15 g、甘草3 g、黄连3 g、玉竹12 g、羊蹄根12 g、紫花地丁30 g、忍冬藤15 g共治疗3周，至入院前1天停药。
患者于入院后第7天，即停用中药制剂7 d后接受胰岛素低血糖激发试验以评价垂体－肾上腺轴的储备功能，试验前空腹血糖为5.4 mmol/L，依照0.1 U/kg的剂量进行试验，患者体重为46 kg，故试验起始我们先予常规人胰岛素5 U静脉注射，但患者未降低到目标血糖数值，故先后两次追加剂量至常规人胰岛素15 U静脉注射。试验结果提示血皮质醇及ACTH水平均可被低血糖显著激发(表2)。
患者胰岛素低血糖激发试验结果
患者胰岛素低血糖激发试验结果
| 指标 | 空腹 | 试验后30 min | 试验后60 min | 试验后90 min |
|---|---|---|---|---|
| 静脉血糖(mmol/L) | 4.67 | 2.66 | 2.29 | 2.32 |
| 血皮质醇(μg/L) | 88.5 | 103.9 | 168.3 | 169.8 |
| 血ACTH(ng/L) | 13.80 | 252.60 | 321.70 | 295.60 |
注：ACTH为促肾上腺皮质激素
肾上腺皮质功能减退症包括各种原发性或继发性因素。单鹏飞等[1]曾报道1例因艾滋病导致的肾上腺皮质功能减退症，较为少见。继发性肾上腺皮质功能减退症的病因包括长期外源性给予糖皮质激素或是具糖皮质激素样作用的物质或ACTH。本例患者以血皮质醇及ACTH水平均明显降低为主要表现，故考虑为继发性肾上腺皮质功能减退症。
甘草的有效成分主要是三萜类化合物甘草酸[2]。甘草酸在体内可被水解为甘草次酸，甘草次酸以导致假性醛固酮增多症的报道居多[3,4,5,6]，而关于糖皮质激素样作用的报道则较少。Cooper等[7]报道了1例42岁女性Addison病患者，未接受任何糖皮质激素替代并长期服用甘草，该患者未见典型的皮肤色素沉着，作者认为系长期服用甘草所致。关于甘草用于Addison病的治疗，早在1951年便由Groen等[8]提出，Methlie等[9]在Addison病患者中也发现，在常规可的松治疗的基础上加用甘草，能够显著提高可的松的疗效。
关于甘草酸的基础研究，早在1968年就有学者发现，甘草酸的水解产物甘草次酸能够抑制体内11β羟化类固醇脱氢酶亚型2(11β－HSD2)的活性[10]，一旦该酶被抑制，体内的活性皮质醇水平便显著升高[11]。Kao等[12]通过细胞实验发现，甘草酸及甘草次酸能够刺激糖皮质激素受体信号表达，改善机体糖皮质激素抵抗的状态。此外，11β－HSD2不仅在盐皮质激素作用的靶器官表达，也在糖皮质激素作用的靶器官表达[10]。正因为存在11β－HSD2，在盐皮质激素作用的靶器官如肾脏，该酶通过将活性皮质醇转化为非活性皮质醇来抑制其与盐皮质激素受体(MR)结合，仅使醛固酮与MR结合来发挥作用，而内源性皮质醇水平亦被显著抑制。
追问病史后发现，该女性患者用于治疗面部痤疮的中药虽为复方制剂，但除甘草之外，其余成分尚无报道其与皮质醇或醛固酮之间的相互作用，因而我们推测为甘草导致了继发性肾上腺皮质功能减退。经万方医学及维普数据库检索，未检索到国内相关文献报道。患者出院后1个月再次门诊随访，复查血皮质醇及ACTH水平分别为136.4 μg/L及12.70 ng/L，均在正常范围内，进一步支持该诊断。
该病例在诊治过程中仍有不足之处。首先，该患者以血皮质醇水平低下为首发表现，入院后的诊治思路全部聚焦于寻找血皮质醇低下的原因，由于该患者未出现低血钾、高血压等表现，而忽略了肾素－血管紧张素－醛固酮系统的评估，存在一定的遗憾；其次，该年轻女性患者首诊的主要原因是面部痤疮，因此在首诊时忽略了其与皮质醇水平低下之间的相关性。
本病例提示我们，含有甘草的中药制剂可能会引起继发性肾上腺皮质功能减退症，但因甘草使用广泛，其对垂体－肾上腺轴的影响程度尚需进一步研究。这一病例在临床上具有一定的参考及提示价值，临床上血皮质醇水平降低的患者，无特异性临床表现时，需警惕外源性药物的作用。
