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胰腺疾病（pancreatic disease）、胰源性脂膜炎（panniculitis）、多发性关节炎（polyarthritis）表现在同一位患者时称为PPP综合征，由Boswell和Baylin [1]在1973年最早提出，脂膜炎和多发性关节炎可早于或与胰腺疾病同时发生。PPP综合征病因包括胰腺炎、胰腺癌、胰腺外伤、破裂、胰腺假性囊肿、亚临床胰腺疾病等，可发生于任何年龄段，多因腹部体征不明显而容易被忽视或被误诊，有严重的慢性后遗症，病死率高，合并胰腺炎的病死率约为24%，合并胰腺癌的病死率约为74%[2]。国外有少量关于PPP综合征的报道，国内的报道更少。现报道一例就诊于我院的PPP综合征病例。
患者女，72岁。因"发现四肢、臀部皮下结节3个月余"于2016年9月29日入院。患者2016年6月无明显诱因出现左侧踝关节皮下结节、红斑，结节直径1~6 cm（图1），伴疼痛，此后皮下结节逐渐增多，蔓延至上肢、臀部。当时考虑为"结节性红斑" ，先后予罗红霉素、克拉霉素、枸地氯雷他定、卤米松、左西替利嗪治疗，结节无消退。2016年9月29日血常规示白细胞13.48×109/L，中性粒细胞绝对值10.92×109/L，中性粒细胞比例0.81，单核细胞绝对值1.08×109/L，嗜酸性粒细胞绝对值0.67×109/L，血红蛋白113 g/L，血小板415×109/L，高敏C反应蛋白155 mg/L，红细胞沉降率120 mm/1h。血清淀粉酶74 U/L，天冬氨酸转氨酶86 U/L，丙氨酸转氨酶80 U/L，碱性磷酸酶376 U/L，γ-谷氨酰转肽酶469 U/L，乳酸脱氢酶265 U/L。肾功能、甲状腺功能、抗结核抗体、疟原虫、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗肾小球基底膜抗体（GBM）、结核感染T细胞检测、淋巴细胞免疫功能、免疫系列、抗链球菌溶血素O、补体C3、C4，骨髓形态学、染色体、T细胞抗原受体（TCR）重排、免疫球蛋白重链基因（IgH）重排、骨髓活检大致正常。超声心动图、心电图正常。2016年10月6日患者出现发热伴左踝关节红肿（图2）、疼痛，有波动感，热峰39.0 ℃，发热前无畏寒、寒战，体温可自行降至正常，血培养阴性，经利奈唑胺抗感染、生长抑素、地塞米松治疗，踝关节红肿无好转，穿刺抽出灰色液体（图3），细菌培养阴性。2016年10月10日胸腹部CT和上腹部磁共振成像（MRI）示十二指肠胰头钩突部占位（图4，图5），肝脏多发占位，考虑转移瘤。当日取右踝内侧上方皮肤及皮下结节、右膝内侧皮下结节、右侧臀部皮下结节活检，送至中国医学科学院皮肤病研究所，病理提示：胰源性脂膜炎（疑为腺泡型胰腺癌引起）。10月20日行经皮肝穿刺活检，病理提示转移性腺癌，免疫组化：肿瘤细胞CK18、Villin阳性，CK7弱阳性，Ki-67指数为60%，CK19散在细胞阳性，AFP、HAS、CA19-9、Syn、CgA均阴性，P53弱阳性（10%）。2016年11月患者出现右膝关节疼痛、肿胀、活动受限，右膝关节MRI提示右膝内侧半月板前后角撕裂，右股骨下段及髌骨骨水肿，右膝髌上囊及关节腔内积液，右膝关节周围软组织肿胀（图6）。遂被诊断为胰腺癌肝转移、胰源性脂膜炎、多发性关节炎，2016年11月4日开始接受替吉奥80 mg/d口服治疗，口服2周，停药1周，3周为1个周期。住院期间，患者规律口服替吉奥，脂膜炎未再出现，关节肿胀消退，仅遗留色素沉着，患者于2017年1月19日出院，出院时一般情况平稳，出院后患者拒绝继续口服替吉奥，2个月后去世，具体死亡原因不明。
1/3的PPP综合征患者的腹部症状和体征（如腹痛、恶心、呕吐等）不明显，这是导致PPP综合征病死率高的一个重要因素。PPP综合征的特征实验室检查指标包括血清淀粉酶、脂肪酶、白细胞增高，C反应蛋白（CRP）升高，嗜酸粒细胞也可能升高，嗜酸粒细胞、脂肪酶升高和PPP进展有关。
PPP综合征发病机制尚不明确，目前认为外分泌腺细胞产生的胰蛋白酶通过胸导管、门静脉循环或淋巴管进入血循环，使毛细血管、淋巴管通透性增高，从而使胰腺脂肪酶、淀粉酶从血循环穿越至皮下脂肪组织，促使中性脂肪水解成甘油和游离脂肪酸，导致脂肪坏死和皂化[3,4]。另外，PPP综合征发生和个体易感性也有关，如α1-抗胰蛋白酶缺乏或α2巨球蛋白水平低下可导致胰蛋白酶水平升高，最终导致皮下脂肪或骨髓中的脂肪皂化[5]。
胰源性脂膜炎由Chiari[6]于1883年首先描述，脂膜炎主要表现为红斑、边界不清、红褐色、疼痛或无痛性结节，可发生在身体的任何部位，尤其是下肢远端、踝关节、胫前区，在胰腺疾病的发生率为0.3%~3.0%，主要见于急慢性胰腺炎和胰腺肿瘤，胰腺肿瘤中最常发生于罕见的腺泡细胞癌，也可见于胰腺黏液腺癌。MRI因具有良好的软组织对比度，可发现脂肪坏死周围的炎症反应，是胰源性脂膜炎患者重要的影像学检查。胰源性脂膜炎的确诊有赖于病理，其组织病理特征为小叶性脂膜炎，无血管炎，在早期阶段，可发现无核的厚壁"鬼影样"脂肪细胞聚集，灶性脂肪坏死，颗粒状钙盐沉着，坏死周围有中性粒细胞、淋巴细胞、组织细胞、泡沫细胞等炎细胞浸润，但在后期阶段，"鬼影样"细胞和脂肪坏死减少，纤维化和脂肪萎缩出现[7]。
骨关节炎表现为多发性关节炎、多发性浆膜炎、髓内脂肪坏死，通常是多关节受累，多发生在腕、膝、踝关节，关节疼痛是主要症状。少数患者关节炎症状出现在胰腺疾病诊断之前，多数同时出现，大多数患者关节炎症状可缓解，也可能会演变成慢性关节炎。松质骨和皮下脂肪组织一样，也充满脂肪组织，所以骨关节炎的病理生理基础和胰源性脂膜炎类似。松质骨干骺端外观表现为白色、无血流的、蜂窝状，骨活检提示无菌性骨坏死。MRI可发现骨坏死，关节周围组织溶解，皮下脂肪坏死，肌肉组织水肿，骨膜和关节坏死溶解。骨并发症包括骨膜反应、髓内病变钙化、关节间隙狭窄、干骺端塌陷、自发性骨折等，这些并发症可以在胰腺疾病发生后的数周或数月出现[8]。
PPP综合征的治疗主要是针对胰腺疾病的治疗，如：合并胰腺炎的PPP综合征治疗包括解除胆道梗阻、解痉、镇痛、蛋白酶抑制剂、胰酶抑制剂等；合并胰腺癌的PPP综合征治疗主要为手术、化疗等。糖皮质激素（简称激素）和非甾体抗炎药只能缓解皮肤和关节病变的症状，并不能减缓疾病进展[9]。
本例患者以皮下结节起病，最初被误诊为结节性红斑，激素治疗效果不佳，随后出现发热，实验室检查提示白细胞、CRP、红细胞沉降率明显升高，嗜酸粒细胞轻度升高，皮下结节病理证实为胰源性脂膜炎，进一步行影像学检查和经皮肝穿刺活检病理发现胰腺恶性肿瘤肝转移证据。随后出现双侧膝关节、左踝关节的红肿疼痛，局部有波动感，关节腔积液培养阴性，为无菌性炎症，经抗感染、激素治疗后无好转，膝关节MRI结果符合多发性骨关节炎表现。本例患者的临床表现、实验室检查均符合PPP综合征的诊断。明确诊断后，患者接受替吉奥口服化疗，2个周期后，脂膜炎和关节炎症状明显好转，局部基本愈合，肿胀消退，疼痛好转，仅遗留色素沉着，无新发病灶，但遗憾的是患者及家属出院后拒绝继续用药，患者于2个月后去世。病程中，在口服替吉奥化疗之前，患者皮下结节活检处出现持续不愈合，伴红肿、渗出，抗感染治疗无效，经过替吉奥口服化疗后，切口逐渐愈合。由此可见胰腺疾病的治疗是脂膜炎和关节炎治疗成功的关键，胰腺疾病、胰源性脂膜炎、多发性关节炎三者转归具有一致化的相关性。胰源性脂膜炎可反复出现，并自行消失，遗留色素沉着，但倘若皮肤切开后，伤口愈合极差，若出现无菌性坏死，可考虑穿刺抽液，关节炎的局部对症治疗以止痛为主。
