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患者16岁，社会性别女性。因"原发性闭经"就诊，以"性分化异常（假两性畸形）"于2016年9月6日收入院。患者足月顺产，出生时体重不详，无产伤；自出生以来无头颅外伤史及高热感染史，身高及智力发育与同龄儿童无明差别，至今无乳房发育、无月经来潮。否认家族中有遗传病史。父母非近亲婚育，患者母亲（43岁）及姐姐（23岁）染色体均为46 XX，月经均正常，姐姐已婚生育。入院体检：身高165 cm，体重47 kg，上部量73 cm，下部量92 cm，体重指数（BMI）17.3 kg/㎡,体形稍偏瘦，面部皮肤多发痤疮，嘴唇毳毛多。喉结轻度显现。甲状腺未触及肿大。心、肺、腹检查无阳性体征。乳房Tanner分期Ⅰ期。阴毛浓密呈不规则形状，腋毛稀疏。双侧腹股沟区可扪及睾丸。外阴发育异常，阴蒂肥大可见一大小约2.0 cm×2.0 cm突出物，呈小阴茎样，质软，无压痛，尿道口与阴道口分开，妇科指检可探及阴道，可容一指。甲状腺功能、肝肾功能及血电解质、血脂、血糖正常，立卧位血管紧张素Ⅰ（AⅠ）、血管紧张素Ⅱ（AⅡ）、肾素活性（PRA）、醛固酮（AID）、17 α羟孕酮（17α-OHP）、生长激素（GH）、24 h尿17-羟皮质类固醇（17-OH）、17-酮皮质类固醇（17-KS）、香草基杏仁酸（VMA）均正常。患者及其母亲和姐姐性激素检查见表1。患者人绒毛膜促性腺激素（HCG）兴奋试验无反应（表2）。B超显示：（1）先天性无子宫。（2）外阴实性低回声区（阴茎可能）。CT检查结果：考虑为双侧隐睾；会阴部见刻意阴茎显示，形态短小；盆腔内未见确切子宫及双侧附件；双侧肾上腺未见明显异常。手腕骨龄片正常。骨密度检查正常。垂体磁共振成像（MRI）扫描显示垂体增生。染色体检查：46XY，患者ZFX基因和ZFY基因有扩增，SRY基因有扩增。分子遗传检测报告：患者（先证者）检测到两个基因变异: c.277+5G>A; p.？杂合，遗传自父亲；c.277G>A; p.(Glu93Lys)杂合，遗传自母亲。对其姐姐进行检测发现与患者相同，携带上述两个杂合基因突变，对患者外甥女进行上述两个位点基因检测，发现携带其中一个杂合突变：c.277G>A; p.(Glu93Lys)（图1，图2）。
患者及其母亲和姐姐染色体及性激素检查结果
患者及其母亲和姐姐染色体及性激素检查结果
| 个体 | 染色体 | LH(IU/L) | FSH(IU/L) | 雌二醇(pmol/L) | T(μg/L) | AD(μg/L) | T/AD |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 患者 | 46XY | 48.34 | 20.26 | 473.0 | 5.16 | 7.00 | 0.737 |
| 患者母亲 | 46XX | 2.40 | 1.57 | 557.8 | 0.44 | 2.38 | — |
| 患者姐姐 | 46XX | 4.80 | 2.59 | 917.5 | 0.56 | 4.83 | — |
| 参考值（女黄体期） | 0.56~14.00 | 1.38~5.47 | 81.9~1 251.0 | 0.11~0.57 | 0.30~3.30 | ||
| 参考值（男） | 1.70~8.60 | 1.50~12.40 | 94.8~223.0 | 6.26~30.80 | 0.3~3.50 |
| 个体 | 染色体 | DHEA(μg/L) | DHT(ng/L) | 08:00 | 抗缪勒管激素(μg/L) | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| ACTH(pmol/L) | 皮质醇(nmol/L) | |||||
| 患者 | 46XY | 3 519 | 149.25 | 8.76 | 358.47 | 22.71 |
| 患者母亲 | 46XX | 1 656 | 59.71 | 3.48 | 414.10 | — |
| 患者姐姐 | 46XX | 3 043 | 106.30 | 5.39 | 434.90 | — |
| 参考值（女） | 651~4 070 | 23.50~116.00 | 1.60~13.90 | 133.00~-537.00 | ||
| 参考值（男） | 702~4 920 | 40.50~355.00 | 1.60~13.90 | 133.00~537.00 | 1.45~18.77 | |
注：LH为黄体生成素; FSH为卵泡刺激素; T为睾酮; AD为雄烯二酮; DHEA为硫酸脱氢表雄酮; DHT为双氢睾酮；ACTH为促肾上腺皮质激素；—为未测
先证者绒毛膜促性腺激素兴奋试验
先证者绒毛膜促性腺激素兴奋试验
| 激素 | -15min | 0min | 24h | 48h | 72h |
|---|---|---|---|---|---|
| 睾酮(μg/L) | 5.03 | 5.12 | 5.24 | 5.87 | 5.34 |
| 雄烯二酮(μg/L) | 7.0 | 6.65 |
据此患者确诊为：46 XY性分化异常[17β羟类固醇脱氢酶(17β-HSD) 3型缺陷症]。多次与患者及其父母沟通病情，患者及家属决定按女性性别生活。患者于9月25日行双侧腹腔隐睾切除，肥大阴蒂切除，外阴整形术。病理报告：左右睾丸为发育不良睾丸组织。术后1个月予以戊酸雌二醇（补佳乐）1 mg/d替代治疗，3个月后加量至2 mg/d治疗，至目前已治疗半年，乳房Tanner分期Ⅱ~Ⅲ期，颜面痤疮及毳毛明显减少，复查睾酮及雌二醇均在同龄女性正常范围，并在妇科行阴道成形术。
早在1994年就已确认17β-HSD 3型缺陷症的致病基因为HSD17B3。HSD17B3基因位于染色体9q22区,包含11个外显子。17β-HSD3型缺陷症作为一种常染色体隐性遗传病,HSD17B3基因的纯合突变或复合杂合突变均可致病[1]。人类17β-HSD3型主要在睾丸中表达,利用还原型辅酶Ⅱ（NADPH）作为辅因子催化雄烯二酮(AD)转化为睾酮,对于胚胎期男性外生殖器的形成至关重要，所以该病主要影响男性性发育[2]。17β-HSD3型缺陷症的特征性临床表现是46XY个体出生时内生殖器为睾丸,外生殖器呈女性表型,故常常被误按女性抚养,青春期时却出现进行性男性化，表现为假两性畸形。17β-HSD3型缺陷症的致病基因至今已有47个突变被报道,包括错义/无义突变、剪接突变、复制突变、插入、删失突变等[1]。目前国内只见到上海交通大学医学院附属瑞金医院两例报道，其中杨军等[3]报道1例患者社会性别女性，染色体核型46XY，患者第1外显子存在172~175位TcTT 4个碱基缺失的纯合突变，并出现移码，于第52位氨基酸提前出现TGA终止密码子。杨祖威等[4]报道社会性别为女性的姐妹两人，染色体核型均为46XY，HSD17B3基因测序显示姐妹二人为c. 852G>A(p. W284X)纯合突变,父母为相应的杂合突变。在本例家系中,患者有两个杂合突变点c.277+5G>A; p.？和c.277G>A; p.(Glu93Lys)，分别各来自于其父母亲，以上两个基因突变点国内未见文献报道。其中c.277+5G>A; p.？为内含子区的点突变，影响mRNA剪接，而c.277G>A; p.(Glu93Lys)变异为错义突变，预计会使所编码蛋白质第93位氨基酸残基由Glu变为Lys。患者的父母均为致病突变的携带者，但通常并不会发展为患者，携带致病突变的父母每次生育子女均有25%的可能为患者。本例患者(46XY)的HSD17B3基因发生致病突变引起17-βHSD3型缺乏症，导致雄烯二酮转化为睾酮障碍,故表现为假两性畸形。患者姐姐(46XX)虽然检测到两个杂合突变与患者相同，由于卵巢组织没有17β-HSD 3型的表达，且女性的雄激素主要来自肾上腺，少量来源于卵巢，故睾酮合成和转化并不受影响，并不出现假两性畸形，临床可无任何表现或仅为月经紊乱，雄烯二酮和促性腺激素水平轻度增加等[5,6]，故患者姐姐能正常发育和生育。患者姐姐女儿染色体为正常46XX，虽也携带有其中一个基因突变，但也并不会发展为患者。这也是本例与国内前两例报道不同处，目的探讨HSD17B3基因突变在不同性别患者生长发育上的影响。
17β-HSD3型缺陷症治疗的主要目的在于患者性别的选择和男性假两性畸形的纠正。在儿童早期明确诊断、外生殖器女性型的患者有两种处理方法：一是作为女孩抚养，切除睾丸，加强心理辅导；青春期年龄给予雌激素替代治疗。二是作为男孩抚养，诊断确定后，给予庚酸睾酮25~50 mg，每月肌内注射1次，3个月为一疗程，共2~3疗程，目的在于促进阴茎的生长。在2~3岁时进行外生殖器整形，青春期给予雄激素替代治疗。
