患者女性，21岁。因"不孕、月经紊乱2年"于2017年4月5日入院。患者14岁月经初潮，既往月经周期28~30 d，经期3~4 d，无血块及痛经史。2年前自然受孕1次，孕8~9周时不明原因流产，后未避孕，未再受孕。随后出现月经紊乱，月经稀发，周期最长达45 d，伴月经量少，经黄体酮等药物治疗，有撤退性出血，停药后反复。当地医院考虑"多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）"，予二甲双胍及多次促排卵治疗，疗效不佳。起病以来，无乳房变小、溢乳，无多毛、痤疮，无阴毛、腋毛脱落，无性欲减退，体重无明显变化。既往孕1产0。末次月经2017年3月25日（停用黄体酮后）。否认类似疾病家族史。入院体检：体温37.1 ℃，脉搏88次/min，血压118/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。身高1.5 m，体重48 kg，体重指数（BMI）=21.3 kg/m²。发育正常，体形无特殊。面部无痤疮，无满月脸、水牛背，无向心性肥胖，无多毛。全身皮肤无黑棘皮征。甲状腺未扪及。心、肺、腹查体未见明显异常。外阴未见异常。Tanner分期B5P5。当地医院2017年2月8日查黄体生成素（LH）19.65 IU/L，卵泡刺激素（FSH）6.95 IU/L，孕酮2.70 nmol/L，雌二醇370.67 pmol/L，催乳素56.44 μg/L，睾酮5.91 nmol/L（参考值0.35~2.60 nmol/L）。2017年3月28日阴道彩色超声：左侧卵巢卵泡数目偏多，子宫体、右侧附件区未见明显异常。双侧肾上腺CT平扫未见异常。入院后检查：肝肾功能、血脂、甲状腺功能正常。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）：空腹血糖4.40 mmol/L，糖负荷后2 h血糖7.30 mmol/L；胰岛素（0~120 min）65.57~477.40 pmol/L（基础参考值17.8~173.0 pmol/L）。促肾上腺皮质激素（ACTH）0：00、8：00为2.60 ng/L、17.22 ng/L；血皮质醇0：00、8：00、16：00为13 nmol/L、378 nmol/L、220 nmol/L。性腺6项（卵泡期）：黄体生成素（LH）7.48 IU/L，卵泡刺激素（FSH）5.27 IU/L，孕酮0.78 nmol/L，雌二醇142.00 pmol/L，催乳素33.48 μg/L（参考值5.13~26.28 μg/L），睾酮2.29 nmol/L（参考值0.43~2.06 nmol/L）。复查催乳素31.29 μg/L。脱氢表雄酮（DHEA）5.18 μg/L（参考值0.80~10.50 μg/L）；17-羟孕酮（17-OHP）1.83 μg/L（参考值卵泡期0.05~1.02 μg/L；黄体期0.30~2.34 μg/L；排卵期0.10~1.40 μg/L）。阴道彩色超声：双侧卵巢内均可见多于12个小卵泡回声，左侧较大一个约8 mm×8 mm，双侧卵巢呈多囊状态。垂体磁共振成像（MRI）平扫+增强：垂体大小正常，垂体左份见类圆形稍长T₁长T₂信号影，边界较清楚，直径约0.4 cm，增强未见强化，垂体上缘无隆起，垂体柄居中，双侧海绵窦区未见异常。影像诊断：垂体左份异常信号，多考虑Rathke囊肿。入院诊断：PCOS；垂体Rathke囊肿。经海南省人民医院伦理委员会审批，并经患者知情同意后，于2017年4月19日予促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）脉冲泵通过脉冲皮下注射GnRH类似物戈那瑞林（每90分钟1次脉冲，每次10 μg皮下输注），同时沿用院外二甲双胍（500 mg，2次/d）治疗。出院后带泵坚持上述治疗方案，定期复查性激素及阴道彩色超声。2017年7月28日复查性激素示睾酮和催乳素均降至正常范围，LH 6.75 IU/L，FSH 3.96 IU/L，孕酮0.89 nmol/L，雌二醇100.00 pmol/L，催乳素14.69 μg/L，睾酮1.9 nmol/L。但未出现月经来潮。2017年9月20日经阴道彩色超声显示宫内早期妊娠，7⁺周，停止GnRH脉冲及二甲双胍治疗。此后患者定期产检，2018年5月8日剖宫产下一健康女婴。

PCOS是常见的内分泌代谢紊乱疾病之一。育龄期妇女的患病率约为5%~10%^[1]，其中约75%的患者表现为不孕^[2]。PCOS患者的生殖异常干预已成为临床医生极为关注的问题。

本例患者青春期月经初潮正常，近2年无诱因下出现月经稀发、经量减少，不孕，女性第二性征发育正常，性激素检查示高雄激素血症，LH/FSH比升高，阴道超声检查显示卵巢多囊，诊断考虑PCOS。因PCOS是排他性疾病，需排除先天性肾上腺皮质增生症、皮质醇增多症、产生雄激素的卵巢肿瘤、高催乳素血症、甲状腺功能异常等疾病才能确诊^[3]。患者入院后查催乳素水平轻度升高，需注意排除垂体催乳素瘤可能，但患者无溢乳等表现，未予药物干预，复查催乳素水平正常，结合垂体MRI结果，不支持该诊断。本例患者经内分泌相关激素检测及功能试验、超声影像学检查，排除了上述鉴别诊断引起的高雄激素血症、月经稀发及不孕，PCOS诊断明确。

临床学者认为PCOS分为以LH升高为主和以高胰岛素血症为主两种类型^[4]。非肥胖PCOS患者多属于前一型，临床特点是患者非肥胖，下丘脑GnRH分泌脉冲频率增加，LH分泌增高，FSH不升高，LH/FSH比增加，胰岛素抵抗相对较轻。有研究认为，PCOS升高的LH水平可以影响生育能力。其机制包括通过抑制卵母细胞成熟抑制因子使得卵母细胞过早成熟和LH对卵巢颗粒细胞甾体激素生成的抑制作用^[5,6]。部分PCOS患者体内升高的LH水平和相对的高胰岛素血症，可协同干扰卵泡发育^[1]。另外，升高的LH水平可能与妊娠期流产相关。

正常状态下，下丘脑脉冲分泌GnRH，刺激垂体合成和分泌LH和FSH，从而调节性腺分泌性激素及配子生成^[7]。GnRH脉冲分泌异常（包括频率和幅度），可导致一系列生殖障碍相关疾病，包括低促性腺激素性性腺功能减退、下丘脑性闭经、高催乳素血症及PCOS。PCOS的一个神经内分泌特征即是GnRH分泌脉冲频率增快，引起垂体LH合成增加超过FSH，导致LH水平升高及LH/FSH比增加^[8]。患有PCOS的妇女，给予GnRH拮抗剂可以引起快速的、剂量依赖性的LH和睾酮水平的下降^[9]，提示LH通过刺激卵泡膜细胞合成雄激素，这也意味着升高的LH水平在高雄激素血症中起着重要作用。给予LH升高型的PCOS患者GnRH脉冲治疗，可以通过建立新的符合生理模式的GnRH脉冲分泌，抑制过多的LH分泌，重建下丘脑-垂体-性腺轴内分泌功能，从而恢复有排卵的月经周期及受孕，恢复生育能力^[10]。国外有学者运用GnRH脉冲治疗下丘脑性闭经合并PCOS的患者取得不错的疗效，且在受孕率方面疗效好于促性腺激素（FSH+LH）联合治疗方案^[11]。国内相关研究很少，2015年首次报道1例运用GnRH脉冲治疗非肥胖PCOS患者使其恢复规律月经周期并成功受孕的案例^[12]。

本例患者非肥胖，BMI=21.3 kg/m²，LH升高明显，LH/FSH比最高达2.83，雄激素水平升高明显，胰岛素抵抗相对较轻，属于LH升高型PCOS，存在GnRH分泌脉冲频率增加。患者在院外长期使用二甲双胍及多次行促排卵治疗，未能恢复规律月经和受孕，睾酮水平也没有改善。故给予GnRH脉冲泵皮下注射戈那瑞林，寻求更高水平重建新的负反馈调节，调节下丘脑-垂体-性腺轴内分泌功能。入院查血糖正常，基础胰岛素水平正常，OGTT糖负荷后2 h胰岛素水平为基础值7.28倍，高胰岛素血症虽不明显，但考虑（1）PCOS患者较正常人群均存在相对不同程度的胰岛素抵抗^[13]；（2）单独使用二甲双胍不能提高PCOS患者的妊娠率^[14]，但研究显示运用促性腺激素治疗诱发排卵的PCOS患者合并使用二甲双胍可以获得更高的持续妊娠率和活产率^[15]。取得患者理解后，沿用二甲双胍治疗。经过上述治疗仅3个月余，患者LH水平明显下降，LH/FSH比降至1.70，睾酮恢复正常，尚未恢复规律月经，就成功自然受孕。说明模拟生理模式的GnRH脉冲治疗对该患者疗效佳。

总之，非肥胖PCOS患者存在GnRH脉冲分泌异常，引起下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱，进而导致患者月经紊乱及排卵异常。对于有生育要求的该类型患者，在增加体育锻炼、戒烟、限酒等改善生活方式、二甲双胍甚至克罗米芬促排卵等治疗不能获得成功者，可考虑采用GnRH脉冲联合二甲双胍治疗。临床上仍需要更多的病例观察以验证这一治疗方法的有效性。