异位促肾上腺皮质激素（ACTH）综合征和副神经节瘤均为少见疾病，而分泌ACTH的纵隔副神经节瘤更是罕见。本病例即是异位ACTH综合征合并副神经节瘤患者，行地塞米松抑制试验时出现皮质醇的反向升高，经治疗后目前恢复良好。
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皮质醇增多症是导致继发性高血压的一类疾病，而异位促肾上腺皮质激素（ACTH）综合征（ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome, EAS）是导致皮质醇增多的少见类型，EAS常见的原发病灶是支气管肺癌、小细胞肺癌和胰腺癌，位于纵隔的原发病灶极少，而由纵隔副神经节瘤异位分泌ACTH的病例更为罕见。
患者男，39岁，中国籍，汉族，公司职员。因"体重增加半年，反复头昏3个月余"于2018年7月30日收入我院。患者半年来无明显诱因体重增加10 kg，3个月前出现头昏，伴双下肢乏力、口角及四肢麻木，偶感心悸、胸闷，无头痛、喷射性呕吐、眩晕、黑矇等症状。在当地医院测血压最高达200/140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），服用"厄贝沙坦氢氯噻嗪、盐酸特拉唑嗪、硝苯地平控释片、美托洛尔片"控制血压，血压波动在"140~180/100~120 mmHg"，心率在120~160次/min。既往有"房间隔缺损、上颌窦囊肿"病史。无特殊遗传病史，无"高血压"家族史。入院体检：体温36.8 ℃，脉搏130次/min，呼吸20次/min，血压180/125 mmHg。神清，一般情况可，满月脸，水牛背，向心性肥胖，全身多毛，面部及背部多见痤疮，全身皮肤色素沉着，面部色素沉着较明显。双侧腋窝外侧及腹部可见多条横径超过1 cm的紫纹，口唇轻度发绀。肺动脉第二心音（P2）亢进并固定分裂，胸骨左缘第2、3肋间可闻及2/6级收缩期吹风样杂音，心率140次/min，心律齐。无尿道下裂。其他未见明显异常。
入院后检查血钾水平均低于正常，骨密度检查提示骨质疏松；动脉血气分析提示碱中毒；血儿茶酚胺检测均在正常范围内；尿17-羟皮质类固醇（17-OHCS）、尿17-酮皮质类固醇（17-KS）明显升高，动态皮质醇检测提示节律消失且均高于正常上限（表1）。甲状腺功能正常。大小剂量地塞米松抑制试验，皮质醇均不能被抑制（表2）。且大剂量地塞米松抑制试验中皮质醇和ACTH出现逆向升高。影像学检查：甲状腺B超未见占位性病变。鞍区磁共振成像（MRI）未见明显异常。肾上腺及肾动脉CT提示双侧肾上腺结节样增粗，双侧肾动脉未见狭窄。胸、腹、盆CT扫描，发现胸腺区结节状软组织密度影，直径约0.8 cm（图1）。由此考虑该患者可能是位于纵隔的胸腺瘤异位分泌ACTH。患者在胸腔镜下行前纵隔肿物切除术，瘤体为一个坚固的、边界清楚的8 mm×8 mm×8 mm结节，无包膜（图2）。术后病理及免疫组化结果：副神经节瘤，ACTH（+），NSE（+），CgA（++），S-100（+），SYN（+），Ki67（+，<1%）（图3）。由此最终确诊为异位分泌ACTH的纵隔副神经节瘤。
患者手术前后有关重要检查结果
患者手术前后有关重要检查结果
| 项目 | 术前 | 术后 | 参考值 | |
|---|---|---|---|---|
| 动态皮质醇(μg/L) | 8：00 | 376.8 | 236.1 | 72.6~322.8 |
| 16：00 | 284.1 | 114.2 | 32.4~150.0 | |
| 0：00 | 326.1 | 47.8 | 25.6~130.0 | |
| ACTH(ng/L) | 211.0 | 13.7 | 6.0~40.0 | |
| 尿17-OHCS(mg/24 h) | 27.8 | - | 2.0~8.0 | |
| 尿17-KS(mg/24 h) | 52.6 | - | 6.0~14.0 | |
| 尿香草扁桃酸（mg/24 h) | 14.8 | 7.1 | ≤12 | |
| 肾上腺素（ng/L） | 44.79 | 28.17 | 0~100 | |
| 去甲肾上腺（ng/L） | 201.32 | 151.87 | 0~600 | |
| 多巴胺（ng/L） | 50.56 | 49.87 | 0~100 | |
| 骨密度（T） | -2.9 | - | -1~1 | |
| 动脉血pH值 | 7.48 | - | 7.35~7.45 | |
| 血钾（mmol/L) | 2.25 | 3.91 | 3.50~5.50 | |
| 降钙素（ng/L） | 15.1 | - | 0~18 | |
注：ACTH为促肾上腺皮质激素；17-OHCS为17-羟皮质类固醇；17-KS为17-酮皮质类固醇；-为未测
手术前后地塞米松抑制试验结果
手术前后地塞米松抑制试验结果
| 地塞米松试验 | 皮质醇（μg/L） | ACTH（ng/L） | ||
|---|---|---|---|---|
| 基础值 | 抑制值 | 基础值 | 抑制值 | |
| 术前1mg小剂量过夜 | 438.2 | 383.8 | 151.5 | 117.9 |
| 术前16 mg大剂量 | 390.2 | 459.2 | 132.0 | 209.4 |
| 术后1mg小剂量过夜 | 171.8 | 3.1 | - | - |
注：ACTH为促肾上腺皮质激素；-为未测
术后患者心率降至100次/min以下，仅使用美托洛尔缓释片47.5 mg，1次/d和苯磺酸氨氯地平5 mg，1次/d即可将血压控制在<140/90 mmHg。停止补钾后血钾亦正常。术后复查动态皮质醇提示绝对值已在正常范围内，节律基本正常（表1）。术后1个月复查胸部CT未见明显异常。术后3个月再次行1mg小剂量地塞米松抑制试验，皮质醇可被完全抑制（表2），提示手术治疗有效，病灶无复发。术后患者出现纳差、恶心、呕吐等肾上腺皮质功能减退症状，予口服醋酸泼尼松治疗约4个月后逐渐减量停用；停用泼尼松2个月后复查8：00皮质醇为154.00 μg/L，8：00 ACTH为13.68 ng/L，均在正常范围内。术后患者皮肤紫纹逐渐变浅，体重下降约12kg。目前该患者仍在继续随访中。
库欣综合征（Cushing syndrome）是由于多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量糖皮质激素所产生的一组症候群。其年发病率仅为约2/1 000 000。EAS约占ACTH依赖性库欣综合征的20%，占所有库欣综合征的10%。异位分泌ACTH的肿瘤最常见的是支气管肺癌和小细胞肺癌，其次为胰腺癌和肠道肿瘤；而胸腺瘤仅占EAS的约5%。90%左右的嗜铬细胞瘤发生在肾上腺髓质，仅有10%发生在肾上腺外，是起源于副神经节的非上皮性神经内分泌肿瘤，故称为副神经节瘤（paraganglioma）。副神经节瘤年发病率约为1/30万[1]。发生在纵隔的副神经节瘤仅占不到1%，而分泌ACTH的纵隔副神经节瘤更是罕见。经检索，迄今为止仅有6例报道[2,3,4,5]，其中3例仅为病理报告而无详细临床资料[4]。伴有ACTH异位分泌副神经节瘤，除可发生在纵隔外，还可出现在身体其他部位，包括鼻腔[6]、肾脏[7,8]、颈动脉化学感受器[9]等，但文献报道都极少。
副神经节瘤大多是无功能性的，功能性副神经节瘤仅占10%~20%[10]，除了能分泌儿茶酚胺外，还可以分泌许多生物活性物质，如ACTH和血管活性肠肽、生长抑素等。体外实验证明，致EAS的嗜铬细胞瘤细胞有两种分泌功能，既可以分泌ACTH，又可以分泌儿茶酚胺[11]。本病例术前术后的肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺均在正常范围内，但瘤体病理免疫组化显示ACTH阳性，故考虑为功能性副神经节瘤。
分泌ACTH的副神经节瘤的特点之一是地塞米松诱导的ACTH和血皮质醇反向升高（EAS病因中仅有副神经节瘤患者所致的EAS会出现）[12]。而且，在这类患者中行大剂量地塞米松抑制试验有可能导致儿茶酚胺危象出现[13]。
EAS的治疗主要是手术切除异位肿瘤，但预后不良。一个随访10年的研究显示，21例EAS患者中，仅有1例患者在治疗后获得了完全缓解[14]。另一项针对分泌ACTH的胸腺瘤研究显示，50%的患者在胸腺瘤切除术后2年左右复发，一旦复发，患者平均57个月后死亡[15]。
综上所述，EAS定位困难、治疗棘手、预后不良。异位分泌ACTH的副神经节瘤非常罕见，地塞米松抑制试验出现皮质醇的逆向升高时应考虑该病的可能性。手术切除是目前的最佳方案。
所有作者均声明不存在利益冲突
