淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一种少见的系统性低度恶性肿瘤性疾病。LAM合并乳糜肺炎较为少见，易误诊、漏诊。本文报道1例LAM合并乳糜肺炎，患者胸部CT示双肺散在小圆形囊状透亮影、斑片影、磨玻璃影。血清血管内皮生长因子D（VEGF-D）11 370.2 ng/L，痰乳糜试验阳性。腹部CT示腹膜后可见多发低密度团块影。予西罗莫司维持治疗（血药浓度5~10 μg/L），随访18个月，患者症状改善，肺部病变、腹部病变逐渐吸收，血清VEGF-D水平降至3 231.9 ng/L。胸部CT示肺部出现小叶间隔增厚，磨玻璃影、斑片影等影像学表现时，需考虑乳糜肺炎可能；VEGF-D对该病的诊断和疗效评估具有重要意义；西罗莫司对LAM合并乳糜肺炎疗效显著，但其长期使用的有效性、安全性需进一步探究。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一种罕见的系统性低度恶性肿瘤性疾病，与LAM细胞增殖、播散导致的肺部囊状病变、胸部和/或腹部乳糜液蓄积、腹部肿瘤（血管平滑肌脂肪瘤与淋巴管平滑肌瘤等）相关[1]。LAM可散发或与结节性硬化症（TSC）相关，TSC是一种与癫痫、认知受损、多器官肿瘤相关的遗传性肿瘤疾病[2]。LAM细胞增殖的分子基础可能为TSC1/TSC2基因突变后导致哺乳类雷帕霉素靶蛋白（mTOR）过度活化[1]。LAM几乎仅发生于成年女性，约5/100万，但在成年男性及儿童中亦有报道[3]。LAM患者肺功能下降速度可明显超过年龄相关的下降速度，达到2~4倍甚至更多，常出现活动后呼吸困难[1]。LAM患者胸部CT表现为多个薄壁圆形囊腔，易发生气胸及乳糜性胸腔积液[2]。LAM患者出现乳糜痰、乳糜肺炎并发症者较为少见。现报道1例淋巴管平滑肌瘤合并乳糜肺炎并文献复习。
患者女性，32岁。因咳嗽咳痰1年，气喘半年，加重1周于2017年4月12日入院。2016年4月起患者无明显诱因出现咳嗽咳痰，未予特殊治疗。2016年12月患者因气喘住院，胸部CT提示双肺散在小圆形透亮影，双肺散在斑片影，磨玻璃影。诊断间质性肺炎，予莫西沙星（0.4 g/d）及甲泼尼龙（40 mg/d）治疗7 d后出院，患者咳痰、气喘无明显改善。2017年4月初患者气喘加重，2017年4月5日门诊胸部CT提示双肺小囊状透亮影，小叶间隔增厚，双肺散在多发斑片影，磨玻璃影，右肺为重（图1），遂收住我科。体检：体温36.6℃，脉搏100次/min，呼吸20次/min，血压112/86 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。双下肺听诊可闻及细湿啰音，心、腹体检未见明显异常。动脉血气分析：pH值7.40，动脉血氧分压（PaO2）56 mmHg，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）32.6 mmHg，动脉血二氧化碳总量（TCO2）21 mmol/L，HCO3- 20.2 mmol/L，碱剩余−5 mmol/L，动脉血氧饱和度（SaO2）89%。实验室检查，白细胞计数6.14×109/L，红细胞计数4.79×1012/L，血红蛋白144.0 g/L，血小板计数289×109/L；丙氨酸转氨酶18 U/L，天冬氨酸转氨酶15 U/L，肌酐58 μmol/L，尿素氮4.30 μmol/L，甘油三酯0.96 mmol/L，钾3.61 mmol/L，钠140.9 mmol/L，血糖4.20 mmol/L；凝血酶原时间14 s，凝血酶原活动度89%，活化部分凝血活酶时间33.1 s，凝血酶时间18.7 s，纤维蛋白原3.13 g/L，国际标准化比值1.08；红细胞沉降率（1 mm/1h）、超敏C反应蛋白（<0.1 mg/L）、白细胞介素-6（2.82 ng/L）、降钙素原（<0.05 μg/L）均在正常范围。风湿免疫相关抗体（包括抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗nRNP抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体、抗着丝点B抗体、抗组蛋白抗体、抗核小体抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗Ro-52抗体）、类风湿因子（<20 IU/ml）、抗中性粒细胞胞质抗体胞质型和核周型、抗角蛋白抗体、抗心磷脂抗体均阴性。肿瘤标志物[甲胎蛋白4.03 μg/L，癌胚抗原1.33 μg/L，糖类抗原125 14.1 U/ml，糖类抗原15-3 18.8 U/ml，糖类抗原19-9 24.70 U/ml，糖类抗原72-4 0.58 U/ml，鳞状细胞癌相关抗原0.4 μg/L，总人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）<0.10 mIU/ml]均正常。心电图、心脏彩色超声未见异常。患者气喘明显，肺部囊状病变多，行肺功能检查易诱发气胸，风险较大，故未行肺功能检查。因患者为年轻女性，前期抗生素和糖皮质激素治疗效果不佳，胸部CT提示多发小囊性影，考虑LAM，故测血清血管内皮生长因子D（VEGF-D）水平为11 370.2 ng/L。痰乳糜试验（苏丹红染色）阳性。腹部CT提示，腹膜后可见多发低密度团块影（图2）。考虑LAM合并乳糜肺炎，予西罗莫司（2 mg，1次/d）治疗20 d后，查血药浓度为14.32 μg/L，将西罗莫司改为单日口服1 mg，双日口服2 mg，患者气喘症状明显改善后出院。继续西罗莫司维持治疗，定期复诊调整西罗莫司剂量（1~2 mg，1次/d），使其血药浓度维持在5~10 μg/L。2个月后复诊时，西罗莫司改为单日口服1 mg，双日口服2 mg，查血药浓度为8.62 μg/L；复查胸部CT示，肺部病变改善（图3A）；腹部CT示，腹部病灶缩小（图3B）。8个月后复诊时西罗莫司口服1 mg，1次/d，查血药浓度为4.94 μg/L；复查胸部CT示，肺部病变较前好转（图4A）；腹部CT示，腹膜后未见到明显病灶（图4B）。18个月后复诊时西罗莫司口服1 mg，1次/d，查血药浓度为4.78 μg/L；复查胸部CT示，肺部病变明显好转（图5A）；腹部CT示，腹膜后未见到明显病灶（图5B）。自2017年4月开始使用西罗莫司后，患者血清VEGF-D水平逐渐下降，6个月后为4 607.1 ng/L，9个月后为4 142.8 ng/L，18个月后为3 231.9 ng/L。
LAM患者胸部高分辨CT的特征性改变为多个薄壁圆形界限清楚的含气囊性病变[2]。除囊性病变外，可出现复发性气胸，常伴有乳糜性胸腔积液。本例患者初诊时其肺部CT除囊性病变外，还伴有斑片影及磨玻璃影，极易误诊。患者病程中无发热，血常规，C反应蛋白、白细胞介素-6、降钙素原等感染相关指标均正常，抗生素及糖皮质激素治疗效果不佳。使用西罗莫司后，患者症状好转，肺部斑片影及磨玻璃影吸收，增厚的小叶间隔恢复，结合痰乳糜试验阳性，提示患者肺部小叶间隔增厚及磨玻璃、斑片状病灶并非感染，应考虑乳糜瘀滞所致，可称之为乳糜肺炎。乳糜痰少见，除LAM外可见于淋巴管瘤、胸淋巴管扩张、黄甲综合征、白塞病及医源性损伤等[4]。痰液苏丹红染色、痰液甘油三酯检测、淋巴管造影等可用于乳糜痰检测[5]。其机制可能因为支气管树与并行淋巴管的结构异常，抑或乳糜胸合并支气管胸膜瘘[6,7]。LAM出现乳糜痰者少见，可能为3%~7%[8,9]。LAM患者中出现乳糜肺炎者较为少见，目前仅见2篇相关文献报道[10,11]。本例患者与文献[10,11]报道的2例患者均为女性，均有咳嗽咳痰，胸部CT除囊性病变外存在小叶间隔增厚，磨玻璃影、斑片影，西罗莫司治疗后咳嗽咳痰明显好转，肺部小叶间隔恢复，磨玻璃影、斑片影吸收，但肺囊性病变无明显变化。文献[10,11]报道的2例患者均曾因乳糜胸行胸膜固定术，术后才出现乳糜痰及乳糜肺炎，可能由于LAM细胞增殖导致胸导管阻塞影响淋巴回流，使淋巴液进入胸腔及纵隔，胸膜固定术后方使大量淋巴液进入肺淋巴管。本例患者不曾发生过乳糜胸，而出现乳糜肺炎。
LAM的诊断标准为特征性（>10个薄壁圆形界限清楚的含气囊性病变）或符合性（2~10个上述囊性病变）胸部CT表现，且肺活检符合LAM病理标准；或者特征性胸部CT表现及下述任何一项：肾血管肌脂瘤；胸腔或腹腔乳糜积液；淋巴管平滑肌瘤或淋巴结LAM受累；确诊或拟诊的TSC；血清VEGF-D水平高于800 ng/L[1,2,12]。2016年美国胸科协会联合日本呼吸学会制定的LAM诊断和管理临床指南中首次将血清VEGF-D水平高于800 ng/L纳入诊断标准，可有效避免患者接受不必要的有创检查[1,12]。血清VEGF-D主要来源于LAM细胞，仅在LAM患者中升高，在其他肺部囊性病变及不合并LAM的TSC患者并无显著升高[13]。其血清水平超过800 ng/L与肺活量进行性下降及残气量进行性增加有关[14]。VEGF-D水平高者肺部囊性病变更重，更多出现乳糜性胸腔积液、腹腔积液及淋巴管受累[15]。经西罗莫司治疗后，血清VEGF-D水平下降[16]。本例患者经西罗莫司治疗后，血清VEGF-D水平下降。
既往LAM的治疗有限，部分重度LAM患者甚至需要接受肺移植，占肺移植患者的1.1%，但因LAM的肿瘤特性，移植后肺部可重新出现LAM细胞[1,2,17]。自2016年美国胸科协会联合日本呼吸学会发布LAM诊断和管理临床指南后，西罗莫司成为首选药物，因其可抑制mTOR的活化，从而阻断LAM细胞增生[1]。对肺功能差或肺功能下降速度过快者、有症状的乳糜胸或乳糜腹者、肾血管肌脂瘤或腹膜后和盆腔淋巴管肌瘤者、TSC相关LAM者，可考虑使用西罗莫司，推荐血药浓度为5~15 μg/L[1,18]。西罗莫司治疗后，患者症状、生活质量改善，乳糜性胸腔积液和/或腹腔积液吸收，肺功能提高，血管肌脂瘤体积缩小[1,8,19]。本例患者使用西罗莫司治疗后腹膜后病灶几近消失，结合病史及影像学考虑腹膜后病灶为LAM细胞增殖、淋巴液瘀滞所致淋巴管平滑肌瘤。既往研究未提及西罗莫司对LAM患者乳糜肺炎的治疗效果。乳糜肺炎的一般治疗包括低脂饮食、化痰、支气管扩张剂等，严重者需要结扎、栓塞乳糜导管[5]。文献[10]报道的患者曾低脂饮食6个月未起到明显效果，经西罗莫司治疗后，本例患者及文献[10,11]报道的2例患者胸部CT示肺部增厚的小叶间隔改善，磨玻璃影、斑片影吸收，提示西罗莫司对LAM所致乳糜肺炎疗效良好。有研究发现，停用西罗莫司后患者肺功能再度下降[16]，故目前认为除出现严重不良反应、妊娠等情况时，西罗莫司需长期使用[18]。然而，西罗莫司等mTOR抑制剂长期使用的有效性、安全性、最小维持剂量等均需进一步观察和研究。
总之，LAM合并乳糜肺炎较为少见，易误诊，临床医师需加强对本病的认识，VEGF-D对诊断、治疗评估有重要意义，西罗莫司对该病疗效显著。
所有作者均声明不存在利益冲突
