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男性，42岁。主因"左颈侧区淋巴结肿大1个月"于2013年5月23日入院。1985年因"左侧甲状腺微小乳头状癌(无颈淋巴结肿大)"在当地医院行左侧甲状腺腺叶全切除术。术后无手足搐搦及声音嘶哑，未行促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治疗。2008年6月15日，患者因复查颈部超声示"甲状腺左及右叶多发实性占位，甲状腺左叶病变性质待定，考虑为恶性肿瘤性病变"于外院就诊，并于2008年6月21日在全身麻醉下行"双侧甲状腺全切除术＋峡部切除术＋双侧颈Ⅵ区淋巴结清扫术"。术后病理回报："左及右侧甲状腺乳头状癌。左侧癌灶最大径>1.0 cm，右侧癌灶最大径0.5 cm。左颈Ⅵ区淋巴结见癌转移(7/9)并可见部分甲状旁腺组织，右侧Ⅵ区淋巴结未见癌"。术后患者出现手足麻木及搐搦。血清学检测结果示甲状旁腺素9.34 ng/L(正常值范围10～69 ng/L)，血钙1.90 mmol/L(2.1～2.6 mmol/L)。术后行TSH抑制治疗，经剂量调整口服左甲状腺素200 μg/d，钙剂1 000 mg(3次/d)，未行131I治疗。无颈部放射线暴露史，无肿瘤病及甲状腺疾病家族史。入院后行甲状腺超声检查：甲状腺全切除术后改变，颈部淋巴结彩超示左侧颈部多发异常淋巴结肿大，边界清晰，淋巴结门结构消失，部分淋巴结可见囊性变。PET－CT示甲状腺全切除术后改变，颈部左侧肿大淋巴结伴葡萄糖代谢增高，考虑转移性淋巴结；左肺上叶斑片未伴葡萄糖代谢增高，考虑炎性病变(图1)。游离甲状腺素3(free thyroxine 3，FT3)、游离甲状腺素4(free thyroxine 4，FT4)、血钙在正常范围。TSH 7.57 mU/L(正常值范围0.35～4.94 mU/L)，甲状旁腺激素10.28 ng/L。入院第3天于全身麻醉下行左侧颈部Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ区淋巴结清扫术。术后病理示(左侧区)淋巴结(3/7)见转移癌(图2)。术后诊断：甲状腺癌术后淋巴结转移，并且伴有高复发转移风险。术后口服左甲状腺素150 μg/d，并定期检测血清TSH、FT3、FT4、甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白抗体，调整左甲状腺素剂量，控制TSH于0.1～0.5 mU/L。2013年6月21日，患者行首次131I治疗，剂量为192 mCi。放疗后全身核素骨显像示甲状腺残余处及肺尖部少量核素聚集(图3)。2013年10月18日，患者再次行131I治疗，剂量为192 mCi。再次行全身核素骨显像示无明显异常(图4)。131I治疗后6个月内TSH抑制状态下基础甲状腺球蛋白<1 μg/L。
一般将年龄<20岁的甲状腺癌患者定义为青少年甲状腺癌。本例患者初次诊断甲状腺癌时14岁，属于青少年甲状腺癌。青少年甲状腺癌占甲状腺癌的6.3%，男女之比为1∶3.1。此型绝大多数为高分化型的乳头状癌和滤泡性癌，恶性程度较低[1]，但易发生转移，在确诊时往往已出现远处(通常为肺转移)和(或)区域淋巴结转移，同时可伴有肿瘤大、多中心癌灶等侵袭性临床病理学特征[2]。青少年分化型甲状腺癌治疗包括外科手术﹑术后辅助131I治疗及TSH抑制治疗，其中以手术为主要治疗方法。目前临床的主要术式包括甲状腺全切除术、近全切除术和甲状腺腺叶切除(加或不加峡部切除)。前者可降低术后复发率且便于术后131I治疗；后者更有利于保护甲状旁腺功能﹑减少对喉返神经的损伤，也利于保留部分甲状腺功能。
本例患者初诊特点为年龄小、病灶小。外科术式选择为患侧腺叶切除，术后未行TSH抑制治疗，术后20余年出现疾病复发进展。初诊时术式选择保守及未行TSH抑制治疗可能是疾病出现进展复发的主要原因。2012年我国《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》推荐分化型甲状腺癌的甲状腺腺叶＋峡部切除术的适应证为局限于一侧腺叶内的单发分化型甲状腺癌，且肿瘤原发灶最大径≤1 cm、复发风险度低﹑无童年期头颈部放射线接触史﹑无颈部淋巴结转移和远处转移﹑对侧腺体内无结节[3]。由于患者初诊年龄14岁，复发风险度高，考虑患者不适合仅行患侧腺叶切除。2013年NCCN甲状腺癌诊治指南推荐的甲状腺乳头状癌全切除术的适应证为：(1)年龄<15岁或>45岁；(2)放射线照射史；(3)已有远处转移；(4)双侧腺体内结节；(5)肿瘤最大径>4 cm；(6)伴颈部淋巴结转移。结合以上指南，患者初次手术方式选择甲状腺全切除术可能更佳。此外，甲状腺癌特别是乳头状癌和滤泡状癌均有TSH受体表达，血清TSH通过与受体结合促进甲状腺球蛋白合成。有研究结果表明，TSH>2 mU/L时甲状腺癌相关的病死率和复发率升高[4]。本例为青少年甲状腺癌且初次术式选择相对保守，术后TSH抑制治疗对于预防疾病复发至关重要。
患者第2次就诊时疾病已由单侧甲状腺癌进展为双侧甲状腺癌，但仍为可手术切除的局部复发患者。对于第2次手术的颈淋巴结清扫范围，即有无必要术中同时预防性处理颈侧区淋巴结，尚存在争议。Ito等[5]报告，术前诊断无淋巴结转移的患者，预防性颈淋巴结清扫术后的淋巴结转移率达40.5%；国内学者报告此类患者淋巴结转移率为53.8%[6]。目前学界普遍认为，术前评估淋巴结存在或可疑转移者，行功能性颈淋巴结清扫；若临床无淋巴结转移表现，不主张行预防性淋巴结清扫，或可酌情行选择性淋巴结清扫。范西红等[6]认为甲状腺癌颈淋巴结的重点清扫区域为Ⅳ、Ⅲ、Ⅵ区，即区域性淋巴结清扫；单纯中央区淋巴结清扫有可能遗漏不到10%的侧方转移病灶；仅行Ⅵ区淋巴结清扫时，应对清扫淋巴结行术中冰冻病理学检查，有多个淋巴结转移时可行侧方淋巴结清扫；若淋巴结转移较多，需行功能性淋巴结清扫，即酌情增加清扫Ⅱ、Ⅴ区，甚至Ⅰ区。本例患者第2次手术时病理学检查证实左颈Ⅵ区淋巴结有转移(7/9)，却未行Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区淋巴结清扫，可能残留癌灶造成第2次复发。文献报道当中央区淋巴结转移≥3枚时，颈侧区淋巴结转移率可达50%；当中央区淋巴结转移≥5枚时，侧颈区淋巴结转移率达80%[7]。故临床上对于已行Ⅵ区淋巴结清扫的患者应常规行术中冰冻病理检查，若Ⅵ区已有较多转移，建议进一步行颈部Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区淋巴结清扫。若颈侧区也发现转移淋巴结，应当扩大清扫范围至Ⅴ区。
就本例患者的情况，第2次手术应进一步完善颈淋巴结清扫范围，尤其是左颈部Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区淋巴结清扫。并根据清扫后淋巴结实际转移情况考虑131I治疗。131I治疗主要包含两个层次：一是采用131I清除分化型甲状腺癌术后残留的甲状腺组织，二是采用131I清除手术不能切除的分化型甲状腺癌转移灶。131I治疗可以有效地预防分化型甲状腺癌的复发，其中年轻患者获得治愈的可能性较大，软组织和肺部的微小转移灶易被清除。
值得注意的是，本例患者第2次手术后出现手足麻木及搐搦，怀疑可能为甲状旁腺损伤所致。上位和下位甲状旁腺均位于Ⅵ区淋巴结清扫的范围内，术中误切和血运破坏是导致其功能损伤的常见原因。本例患者第2次手术时为甲状腺左叶再次手术，因复发甲状腺组织与周围粘连或纤维化，解剖结构辨认困难，即使有甲状旁腺遗留，术中很难辨认，增加了手术的难度。可见甲状腺手术应注重首次手术范围选择及遵循规范化的术后治疗，避免二次手术加大患者的精神心理压力、降低生活质量。
患者第3次手术前经淋巴结超声及PET－CT评估确定转移部位为颈左侧。同时结合第2次手术病理学检查结果，甲状腺右侧为微小癌且无Ⅵ区淋巴结转移，最终未行右侧预防性颈淋巴结清扫。术后辅助治疗包括两次131I治疗及后续的长期TSH抑制治疗。对于侵袭性分化型甲状腺癌，除手术、131I治疗及TSH抑制治疗外，其他治疗方式还包括外照射治疗、化学药物治疗和靶向治疗。目前，针对131I治疗效果不明显的分化型甲状腺癌，包括索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼和吉非替尼等在内的多个酪氨酸激酶抑制剂已开展了临床试验，结果证实在一定程度上可以缓解疾病进展。
本例诊疗过程提示我们：(1)青少年甲状腺癌具有高复发风险，术式选择应参考新近指南权衡利弊。(2)分化型甲状腺癌的治疗应以手术为先导，术后辅以放射性核素、内分泌治疗。(3)临床应重视术中冰冻病理的应用，Ⅵ区颈淋巴结清扫应根据术中冰冻病理后谨慎选择。(4)放疗、化疗、靶向治疗仍能使部分分化型甲状腺癌患者受益。
