食管癌外科起源于20世纪初，但真正意义的经胸入路食管癌切除并消化道重建始于20世纪30年代。几乎同一时期，日本与西方国家同步开始了食管癌的外科探索。亚洲食管癌病理学类型以鳞状细胞癌为主，其肿瘤生物学特点和治疗策略不同于以腺癌为主的欧美患者。历经八十余年的发展，日本食管癌外科治疗从初始尝试、深耕实践到追求卓越，探索出一套较为先进的外科技术和诊疗规范，在国际上独树一帜。日本学者在成立日本食管学会的基础上，制订且不定期更新《日本食管癌诊疗规约》，出版学会专业学术期刊Esophagus。日本临床肿瘤协作组开展了诸多食管癌三期临床研究，为食管鳞状细胞癌的诊治提供了强有力证据。本文针对日本食管癌外科的起源、发展、现状及未来，通过文献查证、资深专家访谈及《食管癌外科治疗热点问题-日本专家问卷调查》收集信息，对日本食管癌外科发展进行简述。
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经胸入路食管癌切除并消化道重建始于20世纪30年代。几乎同一时期，日本学者开始了食管癌外科探索。历经八十余年的不断发展，日本食管癌外科探索出一套较为先进的外科技术和诊疗规范，在国际上独树一帜。日本食管学会（Japan Esophageal Society，JES）制订且不定期更新食管癌诊疗规约，日本临床肿瘤协作组（Japan Clinical Oncology Group, JCOG）开展了诸多三期临床研究，为食管鳞状细胞癌诊治提供了循证医学证据。本文针对日本食管癌外科的起源、发展、现状及未来，通过文献查证、资深专家访谈及《食管癌外科治疗热点问题-日本专家问卷调查》，获得较为全面、翔实的资料，在此基础上对日本食管癌外科发展做一简述。
日本食管癌外科受到同行认识和关注始于京都大学Osawa教授和千叶大学Seo教授在1932年日本外科学会年会上做的题为《食管外科》的专题演讲[1,2]。日本食管癌外科先驱千叶大学Nakayama教授在《食管癌外科的过去、现在和未来》一文中回顾了日本食管癌外科的起源，提及Seo教授曾统计1942年以前世界范围内食管癌切除术围手术期病死率状况，1932年食管癌切除术开展初期曾高达95.4%（144/155）[3]。日本胸心外科学会（The Japanese Association for Thoracic Surgery，JATS）于1948年成立，致力于推动提高胸外科手术安全性。随着麻醉技术进步和围手术期管理水平提升，食管癌手术安全性也逐步得到改善。
20世纪50年代，随着食管癌外科和麻醉技术提高，食管癌手术走向专业化。Nakayama教授在1951年日本外科学会年会上做了《食管癌外科手术》专题报告，报告了30例胸段食管癌患者接受食管次全切除加皮下入路食管胃颈部吻合术，仅发生5例围手术期死亡（16.7%），为同时期世界范围内最好结果[4]。1966年，Nakayama教授于第19届JATS年会上报告了千叶大学2 053例食管癌手术的围手术期病死率，仅为4.9%[3]。庆应义塾大学Akakura教授作为该届年会主席做了《日本胸段食管癌外科治疗结果》特邀演讲，报告全日本范围内食管癌切除术围手术期病死率为16%，5年生存率为12%；造成围手术期病死率居高不下的主要原因是术后吻合口瘘、肺部并发症和循环功能不全；长期生存不佳的原因主要是非根治性切除、早期肿瘤复发和淋巴结转移[5]。尽管围手术期病死率已大幅下降，但食管癌手术安全性和肿瘤学远期效果仍然是面临的严峻问题。
1965年，日本食管疾病学会（Japanese Society for Esophageal Diseases，JSED）成立。JSED年会根据学会委员提议的热点内容而设立专题讨论，聚焦食管癌手术安全性和有效性。在JSED和JATS协同助推下，随着静脉营养、机械通气及血流导向气囊导管动态心肺功能监测等新技术的应用推广，围手术期管理得到优化，由术前合并营养不良、慢性阻塞性肺疾病而导致的术后严重并发症明显减少[6,7]。东京女子医科大学Nakayama教授彼时提出将食管癌切除和消化道重建分期完成，有助于降低围手术期病死率[6]。为了在全世界范围内推动食管癌治疗共同进步，在Nakayama教授大力倡导和积极呼吁下，日本联合欧美国家于1979年成立了国际食管疾病学会（International Society for Diseases of the Esophagus, ISDE），Nakayama教授担任首任主席（任期：1980—1986年）（图1）[8]。根据1988—1994年JSED全日本范围内注册数据，食管癌切除术围手术期病死率已降至2%，5年生存率从30.5%提高至41.9%[9]。为了进一步提高食管癌治疗专业化程度，2002年在广岛举办的第56届JSED年会上，会议表决通过将JSED正式更名为JES。
1965年JSED成立，随即组织专家于1969年颁布了第1版《日本食管癌诊疗规约》（以下简称规约），主要内容包括临床和病理两个方面，旨在规范和指导食管癌治疗[10]。值得注意的是，第1版规约的颁布仅比UICC第1版《恶性肿瘤TNM分期标准》晚1年[11]。该规约不定期进行更新，1976年第5版规约颁布时，英文版同期在Jpn J Surg刊发。2007年第10版规约颁布，为继续推动日本食管癌诊疗工作国际化，JES于次年首次以Japanese Classification of Esophageal Cancer为题出版了英文版规约[12]（图2）。截至目前，规约已更新至2017年第11版[13,14]。
日本食管癌病理类型以鳞状细胞癌为主，其肿瘤生物学特点有别于欧美常见的食管下段腺癌。经过长期不懈探索，日本学者总结出一套较为先进的食管癌外科技术和诊疗规范，在国际上独树一帜，该国专家均引以为荣。近年来，规约与UICC/AJCC的食管癌分期系统在诸多方面取得了共识，但仍然保留一些评判标准的差异：（1）pT1分期：将pT1a期细分为pT1a-EP（黏膜上皮层）、pT1a-LPM（黏膜固有层）和pT1a-MM（黏膜肌层）各期，将pT1b期细分为pT1b-SM1、pT1b-SM2和pT1b-SM3各期；（2）pN分期：根据原发肿瘤部位，结合转移淋巴结位置定义pN0（无转移）、pN1（第1站转移）、pN2（第2站转移）、pN3（第3站移）和pN4（第3站以远淋巴结转移）各期；（3）锁骨上淋巴结转移：欧美国家学者认为，食管癌一旦发生淋巴结转移，便是系统性疾病；日本学者则持不同观点，即使存在锁骨上淋巴结转移，多数专家仍将食管癌视为区域性疾病[15]，因此，最新的第11版规约中仍将锁骨上淋巴结（104）转移纳入N分期而非M分期进行考量[13]（表1）。
第11版《日本食管癌诊疗规约》淋巴结转移分期标准[13]
第11版《日本食管癌诊疗规约》淋巴结转移分期标准[13]
| 肿瘤部位 | 第1站（N1） | 第2站（N2） | 第3站（N3） |
|---|---|---|---|
| 颈段 | 101、106reca | 102、104、105a | 100 |
| 胸上段 | 101、105、106rec | 104、106tbL、107、108、109 | 102mid、106pre、106tbR、110、112aoA、112pul、1、2、3a、7、20 |
| 胸中段 | 106rec、108、1、2、3a | 101、104、105、107、109、110、112aoA、112pul、7、9、20 | 106tbL |
| 胸下段 | 110、1、2、3a、7、20 | 101、106rec、107、108、109、112aoA、112pul、9 | 104、105、106tbL、111、8a、11p |
| 腹段 | 110、1、2、3a、7、20 | 111、112aoA、112pul、8a、9、11p、19 | 106rec、107、108.109、11d |
注：a示局限于可以通过颈部切口完成淋巴结清扫的区域
彻底的淋巴结清扫有助于减少术后局部复发转移和获得准确病理分期以指导术后辅助治疗策略选择，进而改善预后。食管癌不同于其他类型恶性肿瘤，其黏膜下层富含纵行淋巴管，当肿瘤侵犯食管黏膜下层时即可发生跳跃性淋巴结转移，特别是颈胸结合部双侧喉返神经链旁和食管胃结合部腹腔胃左动脉旁[16,17]。日本学者对于食管癌切除术淋巴结清扫范围的研究，经历了一个循序渐进、持续探索的过程。食管癌外科发展初期，医师主要关注如何降低术后并发症发生率和围手术期病死率。经过近40年的起步、改进和发展历程，20世纪80年代初，日本食管癌手术围手术期病死率已降至2%[9]。随即，日本学者将目光聚焦于如何通过合理的淋巴结清扫提高患者长期生存率。20世纪70年代之前，食管癌手术通常将淋巴结清扫范围局限于中下纵隔和上腹部，即传统胸腹两野淋巴结清扫。20世纪70年代末至80年代初，日本癌症研究会附属癌研有明医院Kajitani教授和福冈大学Sannohe教授先后报告了包括双侧喉返神经旁在内的上纵隔和颈部淋巴结清扫，即系统性胸腹两野淋巴结清扫[18,19]。研究结果显示，近1/3的食管癌患者存在上纵隔、颈部淋巴结转移，该部位淋巴结清扫开始受到越来越多食管外科医师重视。20世纪80年代末，在九州大学Kakegawa教授、千叶大学Isono教授、新潟大学Muto教授和虎之门医院Akiyama教授的带领下，日本食管癌外科颈胸腹三野淋巴结清扫研究取得了举世瞩目的成就[20,21,22,23,24,25,26]。Akiyama教授的研究结果显示，接受根治性切除加三野淋巴结清扫的食管癌患者5年生存率明显优于系统性胸腹两野淋巴结清扫患者（55.0%比38.3%）[26]。
尽管缺乏严格多中心前瞻性随机对照试验结果的佐证，但临床实践业已证明，三野淋巴结清扫能够明显改善食管癌患者远期生存[20,22,26,27]。我们面向日本同道进行了食管癌外科治疗热点问题问卷调查，结果显示，接受问卷调查的15家具有代表性的食管癌外科中心中，常规施行三野清扫的患者比例超过90%。右胸入路翻身右胸上腹颈部三切口食管癌切除加三野淋巴结清扫作为标准术式，在日本获得了广泛应用。然而，大范围淋巴结清扫带来的手术创伤和术后并发症潜在风险不容忽视。
有鉴于此，日本学者开始思考如何实现合理化淋巴结清扫，在保证肿瘤学效果的基础上，尽可能减少外科手术创伤。早在20世纪90年代，九州大学Kakegawa教授和Fujita教授根据其临床实践，提出了"淋巴结分区理论"，即将食管癌区域性淋巴结分为三区：第Ⅰ区定义为高转移率且经彻底清扫后，患者预后佳；第Ⅱ区定义为具有较高转移率，经彻底清扫后，患者预后较佳；第Ⅲ区定义为低转移率，经彻底清扫后，患者预后差[28,29]。与淋巴结分区理论的定性标准相比较，日本学者后来提出的效能指数则可被视作定量标准，即效能指数=区域淋巴结转移率（%）×该区域淋巴结转移对应的5年生存率（%）/100，其在指导个体化淋巴结清扫方面更有意义[30,31,32]。不难发现，效能指数与规约中的N分期标准是遥相呼应的。
JCOG的雏形始于1978年，在日本国家卫生和福利部提供的癌症研究资助下，"癌症多学科治疗研究"开始，初期仅包含淋巴瘤和食管癌两个病种。随后，陆续成立了肺癌、胃癌及乳腺癌等多学科研究小组。1990年，JCOG正式成立，行政和研究机构均设在日本国立癌症中心。除白血病和小儿恶性肿瘤外，JCOG研究组根据不同肿瘤类型分为16类，全国有约190家机构加入，约有50项正在积极开展的临床研究，每年有2 000多例患者参加。目前，JCOG已发展成为全球领先的临床研究协作组之一，其很多研究成果为各种恶性肿瘤诊治策略制订提供了高级别循证医学证据支持。
Akiyama等报告的食管癌三野淋巴结清扫数据显示，淋巴结转移是重要预后因素；接受R0切除术后发现≥4枚淋巴结转移患者的5年生存率<20%[26]。对于这一类患者，该选择何种治疗方案，成为一个新的问题。20世纪90年代后期，诸多学者致力于提高术前分期准确性，希望通过颈部超声、食管腔内超声和CT来准确评估肿瘤浸润深度和淋巴结转移状况[34,35]，从而更好地筛选出高危因素患者，通过多学科综合治疗来改善其生存。
先后有一系列JCOG主导的食管癌术后辅助治疗研究在这一背景下得以开展（表2）。JCOG8503研究结果显示，术后辅助放疗的5年生存率与术后辅助化疗（顺铂联合长春地辛）相当（44%比42%）[36]。JCOG8703研究结果显示，顺铂联合长春地辛双药方案较顺铂或者长春地辛单药方案治疗食管癌无明显疗效优势[37]。JCOG8806三期临床研究结果显示，单纯手术与顺铂联合长春地辛的5年总体生存率并无差异（45.1%比48.3%），亚组分析也未显示出差异[38]。随后，JCOG8807二期临床研究中改用顺铂联合氟尿嘧啶双药方案，结果显示其治疗局部晚期食管鳞状细胞癌的临床缓解率佳且不良反应相对较轻，可用于术后辅助化疗[39]。JCOG9204三期临床研究结果则证实了顺铂联合氟尿嘧啶双药方案辅助化疗可以改善术后淋巴结阳性食管癌患者的无病生存率[40]。
日本临床肿瘤协作组食管癌外科的部分重要研究项目
日本临床肿瘤协作组食管癌外科的部分重要研究项目
| 研究编号 | 研究类型 | 研究题目 | 研究状态 | 发表时间 |
|---|---|---|---|---|
| JCOG1804E | 一期 | A feasibility trial of nivolumab with neoadjuvant CF or DCF therapy for locally advanced esophageal carcinoma | 招募 | 进行中 |
| JCOG1510 | 三期 | A phase Ⅲ study of trimodality combination therapy with induction docetaxel plus cisplatin and 5fluorouracil (DCF) vs definitive chemoradiotherapy for locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus (JCOG1510, TRIANgLE) | 招募 | 进行中 |
| JCOG1409 | 三期 | A phase Ⅲ study of minimally invasive versus open esophagectomy for thoracic esophageal cancer(JCOG1409, MONET trial) | 招募 | 进行中 |
| JCOG1109 | 三期 | A randomized controlled phase Ⅲ comparing CF versus DCF versus CFRT as neoadjuvant treatment for locally advanced esophageal cancer | 结束 | 进行中 |
| JCOG0909 | 三期 | A nonrandomized confirmatory study of definitive chemoradiotherapy including salvage treatment in patients with clinical stage Ⅱ/Ⅲ esophageal carcinoma (JCOG 0909, ECCRT+SalvagesP3) | 结束 | 2019 |
| JCOG0502 | 三期 | Randomized controlled trial of esophagectomy versus chemoradiotherapy in patients with clinical stage Ⅰ esophageal carcinoma | 结束 | 2019 |
| JCOG0508 | 二期 | Efficacy of combined endoscopic resection and chemoradiotherapy for clinical stage Ⅰ esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): a singlearm confrmatory study | 结束 | 2016 |
| JCOG9907 | 三期 | A randomized controlled trial of chemotherapy with 5FU and cisplatin before and after surgery for stage Ⅱ,Ⅲ squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus | 结束 | 2012 |
| JCOG9708 | 二期 | A phase Ⅱ trial of chemoradiotherapy in patients with stage Ⅰ esophageal squamous cell carcinoma | 结束 | 2009 |
| JCOG9516 | 二期 | Phase Ⅱ study of cisplatin and 5fluorouracil with concurrent radiotherapy in advanced squamous cell carcinoma of the esophagus | 结束 | 2004 |
| JCOG9204 | 三期 | Surgery plus chemotherapy compared with surgery alone for localized squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus | 结束 | 2003 |
| JCOG8806 | 三期 | A randomized trial of surgery with and without chemotherapy for localized squamous carcinoma of the thoracic esophagus | 结束 | 1997 |
| JCOG8807 | 二期 | Phase Ⅱ evaluation of cisplatin and 5fluorouracil in advanced squamous cell carcinoma of the esophagus | 结束 | 1992 |
| JCOG8703 | 二期 | Phase Ⅱ evaluation of combined cisplatin and vindesine in advanced squamous cell carcinoma of the esophagus | 结束 | 1991 |
| JCOG8503 | 三期 | A comparison of chemotherapy and radiotherapy as adjuvant treatment to surgery for esophageal carcinoma | 结束 | 1993 |
| JCOG8201 | 三期 | Preoperative radioactive therapy for esophageal carcinoma: randomized evaluation trial in eight institutions | 结束 | 1988 |
日本食管癌新辅助治疗的尝试于20世纪60年代萌芽，Nakayama教授率先将术前放疗应用于局部晚期食管癌，借此来提高肿瘤根治性切除率[41]。在此基础上，JCOG8201三期临床研究针对新辅助放疗的价值进行了探索，新辅助放疗组患者3年总体生存率明显低于术后辅助放疗组（24%比38%），证实了新辅助放疗相对于术后辅助放疗在长期生存方面并无优势[42]。随后的JCOG9907研究结果显示，顺铂联合氟尿嘧啶双药方案新辅助化疗组患者5年总体生存率明显优于辅助化疗组（55%比43%）[43]。据此，顺铂联合氟尿嘧啶新辅助化疗加三野淋巴结清扫被推荐为可切除cⅡ~Ⅲ期食管癌的标准治疗模式。随着新型化疗药物紫杉醇的应用和新辅助同步放化疗研究在欧美国家取得可喜结果，日本学者于2013年初启动了JCOG1109三期临床研究，比较CF方案、DCF方案新辅助化疗与CF方案新辅助同步放化疗治疗食管癌的疗效差异[44]。目前，该试验已完成入组，等待随访结果。
近年来，随着免疫治疗在诸多实体瘤治疗中获得良好疗效，食管癌手术联合免疫治疗的研究陆续开展。JCOG1804E研究于2019年5月启动，旨在通过免疫治疗联合化疗的爬坡试验来评估新辅助免疫治疗联合化疗的安全性和有效性。
dCRT是拒绝手术和不适合接受手术的食管癌患者的一种治疗选择。JCOG9708二期临床研究结果显示，dCRT治疗cⅠ期食管癌的2年和5年总体生存率分别为93%和76%，与食管癌切除术相当[45]。JCOG0502三期临床研究因随机入组困难而终止，非随机数据分析结果显示，dCRT治疗cⅠ期食管癌的3年和5年总体生存率分别为93.1%和85.5%，与食管癌切除术相近（94.7%和86.5%）[46]。JCOG9906二期临床研究中比较了dCRT和食管癌切除术的效果[47]。JCOG1406-A研究中汇总分析了JCOG9906和JCOG9907两个前瞻性研究的数据，结果显示新辅助化疗联合手术的疗效优于dCRT[48]。基于以上研究结果，日本学者认为手术仍然是cⅡ~Ⅲ期可切除食管癌的主要治疗方法。
患者接受dCRT后，仍有肿瘤残留或复发，被迫采取外科手术即挽救性食管切除术，部分患者可获得良好生存。然而，根据日本国立癌症中心中央病院和日本癌症研究会附属癌研有明医院两家大型癌症中心的数据，高剂量放疗（>60 Gy）可明显增加挽救性手术后肺部并发症包括气管坏死的发生率[49,50]。JCOG0909研究中采用改良dCRT方案（50.4 Gy）联合挽救性手术治疗cⅡ~Ⅲ期食管癌，可兼顾疗效和术后风险[51]。
随着高临床缓解率化疗方案应用和外科技术提高，一部分初始诊断为临床不可切除（cT4b期）的患者，可以在放化疗后获得手术机会，称为conversion surgery。该类手术在结直肠癌中应用较多，治疗cT4b期食管癌的效果还不甚清楚。日本一项多中心二期临床研究采用DCF三药方案进行新辅助化疗，48例患者（41.7%）接受了conversion surgery，其中19例（39.6%）获得了R0切除，1年总体生存率达67.9%[52]。JCOG1510研究于2019年开展，旨在比较DCF方案联合conversion surgery和dCRT治疗cT4b期食管癌的疗效差异[53]。
《规约》将侵犯深度局限于黏膜层和黏膜下层的食管肿瘤定义为浅表型食管癌。20世纪90年代，有关浅表型食管癌淋巴结转移规律及外科治疗的研究结果陆续见诸报道[54,55]。日本国立癌症中心Kato教授研究结果提示，肿瘤侵犯局限于黏膜层内时，几乎没有经术后病理学证实的淋巴结转移，一旦肿瘤侵犯至黏膜下层，淋巴结转移比例明显上升至35.3%；前组患者术后5年生存率高于后组（83.5%比54.9%）；推荐侵犯黏膜下层的浅表型食管癌行标准食管癌切除术并系统性淋巴结清扫，而局限于黏膜层的浅表型食管癌则可以考虑行内镜切除[54]。随着20世纪80年代初内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）技术的出现，浅表型上消化道癌的内镜治疗获得普及。20世纪90年代后期内镜下黏膜剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）进一步扩大了早期上消化道癌内镜治疗适应证。ESD与EMR相比较，能够精确地确定切除范围，技术要求更高。关于ESD术后的追加治疗，JCOG0508研究结果显示dCRT和食管切除术疗效相近，提示ESD术后追加dCRT或可作为cT1bN0M0期患者保留食管的治疗选择[56]。
1994年，东北大学Akaishi教授最先在日本尝试胸腔镜辅助食管切除术[57]。随后，在Osugi等教授推广下，微创食管切除术（minimally invasive esophagectomy，MIE）在日本获得迅速发展[58]。2015年JATS年报数据显示，日本全国范围内分别有1 036例（51.3%）浅表食管癌患者和1 734例（42.0%）局部晚期食管癌患者接受了MIE[59]。近年来，MIE所占比例一直在提高。一项日本全国性食管癌数据库回顾性分析结果显示，MIE与开放手术相比较，术后短期结果佳，肺部并发症发生率明显降低，但MIE术后30 d内再手术率较高[60]。该研究纳入的是2011年和2012年日本国家食管癌数据，彼时MIE外科技术及理念可能会对结果有一定影响。在MIE日趋成熟和普及之下，JCOG1409三期临床研究于2015年启动，计划6年内纳入300例患者，以比较微创食管癌切除术和开放手术的安全性和有效性[61]。此外，日本学者在20世纪90年代末提出了"全系膜食管切除"的概念，指完整切除食管及其系膜中包含的所有血管、神经、淋巴系统及脂肪组织，借此来提高手术的肿瘤局部控制效果，减少术后复发转移[62]。进入21世纪，"全系膜食管切除"外科理念被详细阐述并应用于MIE[63,64]。
既往经纵隔入路食管癌切除术（trans- mediastinal esophagectomy，TME）被认为是适用于部分高危患者的姑息性手术。然而，随着纵隔镜技术的发展，经颈充气TME在某种程度上达到了与经胸食管癌切除术相近的淋巴结清扫效果[65]。经颈充气TME具有两个突出优势：其一，避免经胸手术及单肺通气导致的严重术后肺部并发症；其二，人工CO2纵隔增压使术野更加清晰，便于完成肿瘤切除和淋巴结清扫。经颈充气TME是一项有益的技术创新，其外科学和肿瘤学效果能否与经胸入路食管癌切除术相当，有待进一步研究。
2009年5月藤田医科大学Uyama教授最先在日本开始机器人辅助微创食管癌切除术（robotic assisted minimally invasive esophagectomy，RAMIE）尝试[66]。2018年4月，日本国家保险制度覆盖机器人手术，越来越多中心开展RAMIE。
日本食管癌外科历经八十余年的发展，已走入个体化多学科综合治疗时代。浅表型食管癌内镜切除联合放化疗以保留食管、新辅助免疫治疗及辅助免疫治疗和新辅助治疗后临床完全缓解食管癌患者"观察和等待"策略等前沿热点，未来必将受到更多关注。同时，日本有关根治性手术后复发转移的外科治疗和疑难复杂食管外科治疗的经验均可为中国食管外科学者所借鉴。微创外科时代，在保证手术安全性和肿瘤学效果前提下，MIE蓬勃发展。从基础解剖意义上的开胸手术，迅速向MIE腔镜放大解剖和RAMIE微观解剖转变。未来，加速康复及生活质量无疑是食管外科医师不懈追求的目标。
所有作者均声明不存在利益冲突
