胃肠间质瘤作为起源于间叶组织的软组织肿瘤，其发展历程有其特殊性，也有特别价值。纵观胃肠间质瘤不同历史阶段的治疗理念，外科手术在疾病治疗决策中的地位和价值，以及给患者带来的治疗获益都在不断改进和提升。腹腔镜和内镜治疗也必将在胃肠间质瘤的治疗中发挥相应的作用。随着对疾病发病机制的不断了解和深入，靶向治疗的精准化和个体化都在精益求精。如何进一步提高胃肠间质瘤特别是高危和耐药患者的整体治疗效果，是目前外科医师面临的困难与挑战。
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胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是起源于胃肠道间叶组织的软组织肿瘤，约占胃肠道肿瘤的1%[1]。人类对GIST认识的发展历经百年，但真正规范其疾病的定义，了解其生物学行为并确立相应治疗模式不过二十余年。外科治疗在胃肠间质瘤治疗中的价值和地位也随之变化，由主要治疗手段转变为综合治疗的一环，从中折射出胃肠道间质瘤治疗理念的变迁。
1909年，西班牙解剖学家Cajal发现了胃肠道的间质干细胞并将其命名为Cajal细胞[2]。该细胞虽然不属于神经细胞，但却是胃电活动的起搏点，类似于心脏窦房结区的起搏细胞。在被发现后的很长一段时间里，该细胞并未获得过多的关注和研究。20世纪60年代以前，GIST一直被认为是胃肠道平滑肌肿瘤，曾被称为平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、平滑肌母细胞瘤等。20世纪60年代电子显微镜和20世纪80年代免疫组化染色的应用，帮助人们探明GIST缺乏平滑肌细胞的超微结构，但具有神经鞘瘤的免疫组化特点。至此，GIST的真正面貌才逐渐被人们了解。
外科医师涉足GIST外科治疗，也经历过迷信柳叶刀力量的时期。但是完整切除肿瘤的根治术后患者2年复发率为40%，复发患者的中位生存时间仅18个月，5年生存率为45%，而转移性GIST的1年生存率不足30%。受限于肿瘤学的整体发展水平，这一时期肿瘤切缘问题并未获得足够重视，大部分手术按照软组织肿瘤原则进行，多仅沿包膜外进行操作，也没有强调避免肿瘤破裂和完整切除肿瘤。因此，复发率高，整体治疗效果欠佳。而传统软组织肉瘤常规药物，如蒽环类和异环磷酰胺等细胞毒药物，无论是单用还是联用，其有效率仅为0~5%[3,4]。传统的实体肿瘤治疗方法应用于GIST并未取得相应的理想结果，严峻的现实促使人们探求GIST深层次的肿瘤生物学特点和新的治疗策略。
1998年，日本学者Hirota等[5]发现GIST的发生与c-Kit基因突变相关。2003年Heinrich等[6]报告，在c-Kit突变缺失的GIST中出现了可激活PDGFRA受体基因突变。以一系列相关基础研究结果为指引，新型酪氨酸激酶抑制剂STI571（伊马替尼）在"Patient Zero"中取得了令人惊讶的效果[7]；这一效果获得了一期、二期临床试验的证实，该药迅速通过美国食品药品监督管理局批准应用于临床[8,9]。伊马替尼就此成为GIST的经典药物。
伊马替尼的应用，使手术在GIST治疗策略中的角色悄然发生变化，手术不再是GIST的首选治疗。既往认为，GIST为潜在恶性，无论肿瘤大小都有转移风险，一经发现应尽早手术切除。但目前观点是，不同部位来源的GIST其生物学行为并不一致，对于最大径<2 cm的胃来源的GIST，如内镜下未观察到危险因素（边界不规整、溃疡、强回声和异质性），可以先行观察，暂不手术处理。对于手术切除范围大，可能影响器官功能或需多器官联合切除的患者，推荐首先行病理学检查，根据病理学结果给予靶向治疗，待病灶缩小至不影响器官功能，或不需联合器官切除时再行手术。如十二指肠来源的GIST，应尽量避免行胰十二指肠切除术[10]。
腹腔镜治疗GIST的发展也较为缓慢。早期由于技术水平的局限和对肿瘤认识的不足，大多数指南中均不推荐采用腹腔镜治疗GIST。随着腹腔镜技术的普及和进步，腹腔镜治疗GIST也逐渐进入指南推荐的范围。适应证方面，肿瘤最大径从开始的2 cm扩大至5 cm，目前主张不考虑肿瘤大小，只要部位适宜，手术能满足切缘阴性和肿瘤无破裂的基本原则，都可以应用腹腔镜进行手术[10]。
与其他消化道肿瘤类似，内镜也逐渐开始在GIST的治疗中发挥作用。早期，内镜仅作为诊断工具，以明确病变部位和性质。随着技术发展，内镜下黏膜切除、内镜下圈套切除、内镜下全层切除可适用于不同深度起源的GIST。而经黏膜下隧道内镜肿瘤切除技术可尝试治疗食管胃结合部、胃小弯和直肠等特殊部位的GIST。由于内镜只能经口或经肛门取出肿瘤，为了避免挤压肿瘤造成肿瘤破裂，原则上只适用于肿瘤较小的患者。而内镜和腔镜联合技术对于困难部位或较大的肿瘤更为适宜。
根据已有的实践经验和相应的研究证据，外科医师已经建立了GIST手术治疗的基本原则：（1）手术目标是争取R0切除，如果初次手术为R1切除，术后切缘阳性，目前国内外共识中均推荐进行分子靶向治疗，而不主张再次手术；如再次手术操作简便，且不影响器官功能，也可以考虑再次手术切除；（2）GIST很少发生淋巴结转移，一般不需行淋巴结清扫；（3）术中轻柔操作，避免肿瘤破裂；（4）完整切除肿瘤的同时，应充分考虑保留器官功能，如贲门、幽门等；（5）GIST引起的急症情况，如破裂出血、穿孔、梗阻等，应急诊手术；此时手术主要目的为对症处理和获得病理学依据；（6）对于适宜部位的GIST，可在有经验的中心，谨慎开展腹腔镜手术[10]。
借助于GIST相关基础研究取得的成果，GIST治疗的有效率不断提高。基因分型指导下的靶向治疗，是基于患者个体生物学特点的精准化治疗模式。如伊马替尼治疗c-Kit 11外显子突变有效，起始剂量为400 mg/d；而9外显子突变患者伊马替尼疗效欠佳，建议初始剂量调整为800 mg/d[11]。c-Kit基因13、14、17、18外显子突变多为继发耐药，患者对于伊马替尼治疗不敏感。其中13、14外显子突变对二线药物舒尼替尼更敏感，17、18外显子突变对三线药物瑞戈非尼更敏感[12,13]。PDGFRA基因18外显子D842V突变属于原发耐药突变，对现有的一、二、三线药物均不敏感[14]；除此之外的PDGFRA突变均对靶向治疗敏感。
中国患者对伊马替尼增量治疗的耐受性较差，适合的增量目标为600 mg/d，不同于欧美患者的800 mg/d，提示不同种族患者药物代谢方面可能存在差异[11]。因此，有学者提出根据伊马替尼血药浓度调整药物剂量，在保证疗效的前提下，尽可能减少不良反应，提高患者耐受性和依从性。现有研究结果显示，伊马替尼血药浓度>1 100 μg/L，患者的客观反应率较高。目前我国患者使用的初始剂量400 mg/d，也是基于欧美人群研究的结果，是否适合我国患者药物代谢特点，还需要进行相关的临床研究加以验证。
尽管85%~90%的GIST的发生与c-Kit/PDGFRA基因突变有关，但也有10%~15%的GIST发病机制不明，称为野生型GIST。现有观点多为GIST不会发生淋巴结转移，无需清扫淋巴结。但有研究结果显示，野生型琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）B缺失的GIST，由于其淋巴结转移概率高，建议一并切除病变的淋巴组织[15]。
GIST的治疗在取得一定进展的同时，也出现了一些新的问题，特别是高危患者、转移复发患者的治疗未能取得明显突破，仍需要进一步提高对GIST疾病本质的认识，提升GIST治疗的效果。
对于高危患者，目前多数指南中都推荐行至少3年的靶向治疗。但是，真实世界研究结果显示，不断延长的靶向治疗时间使患者获益有限，不少高危患者坚持了3年的靶向治疗，一旦停药，短期内即发生肿瘤复发。此外，有相当一部分高危患者在接受伊马替尼治疗一段时间后发生继发性耐药；一旦发生伊马替尼耐药，即使改为舒尼替尼或瑞戈非尼等二三线药物，多数患者也会在数个月或稍长时间后再次发生耐药。继发性耐药可能与c-Kit基因下游通路的激活有关，但目前针对主要信号转导通路RAS/RAF/MEK、STAT、PI3K/AKT/TOR等的研究均未取得突破性进展。继发性耐药问题仍是目前严重影响GIST患者长期生存的困局之一。
野生型GIST对酪氨酸激酶抑制剂不敏感，如何选择术后辅助治疗或复发后治疗方案是此类患者治疗的难点。依据现有研究结果，野生型GIST根据有无SDHB表达缺失可以粗略分为两大类：一是SDH缺陷型GIST，包括SDHA突变GIST、散发性GIST、Carney三联征（间质瘤、副神经节瘤和肺软骨瘤）相关GIST和Carney-Stratakis综合征（家族性GIST和副神经节瘤）相关GIST；二是非SDH缺陷型GIST，包括BRAF突变GIST、神经纤维瘤病Ⅰ型相关GIST、K/N-RAS突变GIST和四重野生型GIST[16]。不同基因突变的GIST，其临床表现和治疗反应也各有不同。如何寻找合适的靶向治疗方案，提高此类患者的治疗效果，也是外科医师亟待跨越的障碍。
影像学检查是目前评价GIST靶向治疗效果和监测复发的主要工具，其中以CT最常用。基于肿瘤体积的实体瘤的疗效评估标准和结合了病灶增强扫描CT值变化率的Choi标准都与目前临床需求存在一定差距。PET作为功能影像学检查的代表，可以早期评价肿瘤分子靶向治疗的效果，但其价格昂贵，临床推广受限。MRI弥散加权成像在疗效判定方面显示出与PET相似的准确率，同时可大大降低患者的经济负担[17]。液体活检技术通过采集外周血的循环游离DNA进行测序，可判断c-Kit基因突变情况，较组织活检能更准确地提示继发耐药情况[18]。研究结果还显示，循环游离DNA的丰度与靶向治疗效果变化一致，并可早期提示肿瘤复发[19]。
GIST是一种获得正确认识的传统疾病，作为分子靶向药物治疗实体肿瘤的典范，受到了临床医师、制药公司和基础医学研究人员的广泛关注。外科在GIST治疗中的地位和角色，随着对疾病分子机制的深入了解，而不断发生改变。外科医师应该保持开放心态，在多学科治疗团队的基础上，为患者提供规范、精准和个体化的治疗方案。同时，外科医师也应积极关注和开展基础和转化研究，才能打破目前治疗面临的困境，让更多的患者获益。
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