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20世纪80年代Slamon教授团队在Science上发表了一篇探究人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）这一原癌基因与乳腺癌之间关系的论文，提出HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结状态及激素受体状态的乳腺癌独立预后因素，HER2扩增的患者复发转移风险高，预后差[1]。曲妥珠单抗的出现改变了HER2阳性乳腺癌的预后。早期多项大型临床研究结果证实，HER2阳性早期乳腺癌患者应用化疗联合1年曲妥珠单抗进行术后辅助治疗，可改善此类患者的无病生存（disease-free survival，DFS）及总生存时间[2,3,4,5]。AJCC第8版乳腺癌分期系统首次提出了在传统解剖学TNM分期基础上结合组织学分级、激素受体状态及HER2状态的预后分期系统，该预后分期系统中将HER2阳性定义为乳腺癌的良性预后因素，但前提是必须进行抗HER2治疗[6]。然而，在接受规范的1年曲妥珠单抗治疗后有一部分患者仍然出现复发转移[7]；尽管新的抗HER2药物不断研发上市，但随之而来的心脏毒性等不良反应和经济负担也是不容忽视的问题。
HER2阳性，包括HER2蛋白过表达及HER2基因扩增，是抗HER2靶向治疗有效的重要依据。因此，需对HER2状态进行正确评价。2007年美国病理学家协会发布第1版乳腺癌HER2检测指南，随后在2013年及2018年进行了2次更新[8,9,10]。由全国多家医院的病理学专家组成的编写组也根据美国病理学家协会/美国临床肿瘤学会指南的更新及时进行了中国HER2检测指南的推荐，明确了HER2状态的检测流程及判定方法。指南中指出判断HER2状态常用的检测方法包括免疫组化、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）及显色原位杂交等。免疫组化方法简单易行、相对价格低廉，是国内HER2检测首先考虑应用的方法。免疫组化对HER2表达状态的判断标准分为-（0）、+（1+）、++（2+）和+++（3+）4个级别。其中，0及1+判定为HER2阴性，3+判定为HER2阳性；2+为HER2状态不确定，应采用原位杂交技术进一步检测，也可以选取不同的组织块重新检测或送至条件更好的中心实验室进行检测[11]。
目前应用于HER2检测的原位杂交技术有很多种类，其中FISH是临床实践中最常应用的方法。双探针法及单探针法FISH均为国际国内指南认可的检测方法，但双探针法的精确判定效果更优。2019年更新的我国乳腺癌HER2检测指南中，FISH检测结果根据HER2/CEP17比值和平均HER2拷贝数或细胞判读为阳性、阴性和不确定3种情况。判读为不确定需要重新计数、再次综合判断。如仍判读为不确定，则需在FISH报告中备注"此类患者HER2状态判定需结合免疫组化结果"，如免疫组化结果为3+，HER2状态判为阳性；如免疫组化结果为0、1+或2+，HER2状态应判定为阴性[11]。指南的更新避免了既往FISH报告HER2不确定的情况，使HER2诊断更加精确。
自1992年第一个人源化的抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗研发成功后，研究者们针对其临床应用进行了大量的临床研究[12]。1998年美国食品药品监督管理局批准曲妥珠单抗应用于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗。2005年曲妥珠单抗获批用于治疗HER2阳性早期乳腺癌。确立曲妥珠单抗1年为术后标准辅助治疗方案的临床研究主要有如下4项。
在2000年先后开展的NSABP B-31与NCCTG N9831研究在HER2阳性的可手术乳腺癌患者中比较了蒽环类+环磷酰胺序贯紫杉类方案（AC-T方案）基础上使用或不使用1年曲妥珠单抗治疗的生存差异，中位随访8.4年的远期结果表明，曲妥珠单抗组患者和对照组的10年DFS率为73.7%和62.2%（HR=0.60，P<0.001），总体生存率为84%和75.2%（HR=0.63，P<0.001）[3,5]。
自2001年开始的HERA研究中，完成初始治疗（手术、化疗、放疗）的HER2阳性早期乳腺癌患者被随机分为3组，包括1年曲妥珠单抗治疗组、2年曲妥珠单抗治疗组和无曲妥珠单抗治疗组，共入组5102例；尽管2005年公布初步结果后观察组52%的患者跨组接受了曲妥珠单抗治疗，但2017年发布的中位随访时间达11年的意向治疗人群分析结果表明，相较于观察组，1年的曲妥珠单抗可以降低24%的DFS事件风险（HR=0.76），以及26%的死亡风险（HR=0.74）[4,7,13,14]。
另一项于2001年开展的BCIRG 006研究中，学者探索了含蒽环类与不含蒽环类的化疗方案分别联合曲妥珠单抗治疗的疗效，将HER2阳性的可手术乳腺癌患者随机分为3组，包括AC-T方案化疗组、接受蒽环类+环磷酰胺序贯紫杉类+曲妥珠单抗方案（AC-TH方案）化疗及1年的曲妥珠单抗治疗组，以及接受6个周期多西他赛+卡铂方案（TCbH方案）化疗及1年的曲妥珠单抗治疗组，共入组3 222例；中位随访时间65个月，3组患者5年DFS率分别为75%、84%、81%，5年总体生存率分别为87%、92%、91%，接受曲妥珠单抗治疗的2组患者DFS率及总体生存率均优于仅接受化疗的患者，但AC-TH组与TCbH组之间差异并无统计学意义；此结果肯定了TCbH方案在HER2阳性乳腺癌患者辅助治疗中的应用价值[2]。
上述4大临床研究总入组例数超过了12 000例，结果均提示化疗联合曲妥珠单抗1年治疗组的DFS和OS明显优于单用化疗组，奠定了1年曲妥珠单抗治疗作为HER2阳性早期乳腺癌标准辅助治疗的地位，也是国内外指南推荐1年曲妥珠单抗治疗的理论基础。早期的NCCN指南、ESMO指南均将AC-TH方案和TCbH方案列为术后辅助治疗优选方案，我国的2019年中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南（Chinese Society of Clinical Oncology Breast Cancer Guideline，CSCO BC指南）也把这两个方案列为1级推荐。但是在临床应用的过程中，还是有很多实际问题需要进一步探讨明确。
临床研究结果提示1年曲妥珠单抗治疗可为患者带来生存获益，那么更长时间的曲妥珠单抗治疗是否可进一步增加获益呢？实际上这个问题在HERA研究中已经进行过探索。在2017年发表的中位随访时间为11年的意向治疗人群分析结果表明，1年曲妥珠单抗治疗优于观察组，但2年曲妥珠单抗治疗与1年相比，DFS并无获益（HR=1.02），心脏毒性事件却随着曲妥珠单抗治疗时间的延长而增多，2年治疗组有7.4%的患者发生了心功能（纽约心脏病协会分级）Ⅰ~Ⅱ级的射血分数下降（较基线水平下降10%且绝对值低于50%），而1年组发生率为4.4%，观察组仅为0.9%[7]。因此，2年曲妥珠单抗治疗疗程未得到认可。
此外也有学者考虑到1年靶向治疗带来的不良反应及经济负担，开始探索缩短疗程是否可达到不劣于1年治疗的生存获益。PHARE、HORG、PERSEPHONE等研究比较了曲妥珠单抗治疗6个月和12个月的效果[15,16,17,18]，Short-HER及SOLD研究提出了更短的9周疗程[19,20]。虽然所有短程治疗在不良反应发生率方面优于1年治疗，但大多数研究的主要研究终点DFS都未达到非劣效结果，仅2018年发表的大型多中心三期临床试验PERSEPHONE研究报告了阳性结果。该研究入组4 089例患者，随机分为曲妥珠单抗12个月治疗组与6个月治疗组，两组主要研究终点4年DFS事件分别为11.2%和11.6%（HR=1.07，95% CI：0.93~1.24），达到了非劣效界值1.29[18]。但因其研究过程中入组时间过长，且预设的非劣效界值进行过统计学修订，其结果并未得到广泛认可并应用于实践。因此，曲妥珠单抗1年治疗仍为当前公认的标准疗程，仅在各研究亚组分析当中，提示少数复发风险低、心脏基础功能较差者或可将短疗程方案作为备选。
抗HER2靶向治疗联合化疗成为HER2阳性早期乳腺癌的标准治疗后，更个体化的治疗开始成为研究热点，除治疗疗程外，治疗方案的增减也受到研究者们的关注。pT1pN0期患者的肿瘤负荷较低，为低复发风险，其中的HER2阳性患者靶向治疗的必要性饱受争议。Joerger等[21]2011年发表的一篇系统综述综合了多家大型医疗中心的临床数据，结果显示对于T1a~1b期的小肿瘤，未进行靶向治疗的HER2阳性患者复发风险为HER2阴性患者的2~3倍。MD安德森癌症中心报告的数据显示，T1a~1b期HER2阳性乳腺癌患者5年无复发生存率仅为77%[22]。因此，即使肿瘤负荷小，HER2阳性患者的预后仍明显差于HER2阴性患者，提示这部分患者也需要抗HER2治疗。
那么对于HER2阳性小肿瘤，在曲妥珠单抗基础上，是否要联合使用AC-T或紫杉类+卡铂（T+Cb）这样的强化疗方案呢？有2项临床研究结合提供了重要依据。一项是APT单臂研究，入组406例肿瘤最大径≤3 cm、淋巴结阴性的HER2阳性乳腺癌患者，术后予单周紫杉醇共12周联合曲妥珠单抗1年（wTH方案）治疗，7年随访结果显示无病生存率为93.3%[23]。另一项单臂研究中采用了术后4周期多西他赛+环磷酰胺方案化疗联合曲妥珠单抗1年的方案（TC4H），共入组HER2扩增、可手术的早期乳腺癌患者493例，其中331例肿瘤最大径≤2 cm，3年DFS率为96.9%，3年总体生存率为98.7%[24]。虽上述2项研究均为单臂研究，但与历史数据进行对比，可发现对于HER2阳性小肿瘤患者，仅采用单药化疗或4周期化疗联合曲妥珠单抗进行治疗即可明显改善预后。因此，国际指南中均推荐这两个方案。我国CSCO-BC指南（2019版）也提出对于肿瘤最大径<2 cm、淋巴结阴性的HER2阳性乳腺癌，术后辅助治疗Ⅰ级推荐为TC4H方案，Ⅱ级推荐为wTH方案。因此，对于HER2阳性的小肿瘤，曲妥珠单抗1年仍然是标准治疗，但化疗方案可做减法。
虽然曲妥珠单抗的出现提高了HER2阳性乳腺癌的生存率[25]，但HERA研究结果显示，随访10年时仍有30%的患者发生复发转移或死亡[7]。除曲妥珠单抗外，新的抗HER2药物帕妥珠单抗，分子酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼、来那替尼等，以及抗体耦联药物T-DM1等不断研发上市。针对这类高危患者进行更强的靶向治疗是否能改善生存呢？APHINITY研究就是探索曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合应用于HER2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗的关键临床研究。该研究是全球多中心三期随机对照临床试验，共入组4 805例HER2阳性、淋巴结阳性或淋巴结阴性但肿瘤最大径>1 cm的早期乳腺癌患者，患者接受手术治疗后被随机分为曲妥珠单抗治疗1年组与曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗1年组，两组均接受6~8周期常规化疗，主要研究终点为无侵袭性疾病生存（non-invasive disease-free survival，iDFS）；随访至4年时iDFS率双靶组为92.3%，单靶组为90.6%（HR=0.81，95% CI：0.66~1.00，P=0.045），即4年复发风险下降19%，绝对获益为1.7%；亚组分析结果显示，在淋巴结阳性亚组及激素受体阴性亚组中双靶治疗带来的生存绝对获益更大[26]。这一研究结果确定了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗方案在HER2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗中的地位。我国的CSCO BC指南2019版也将双靶的AC-TH+P方案列为HER2阳性早期乳腺癌高危人群（淋巴结阳性，肿瘤最大径>2 cm且具有其他高危因素）的推荐方案，但考虑到药物的可及性，为Ⅱ级推荐。
ExteNET研究中则探索曲妥珠单抗1年治疗后序贯来那替尼1年治疗是否可带来获益。该研究入组Ⅰ~Ⅲ期完成根治性手术及1年曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者2 840例，以1∶1随机分配至序贯来那替尼1年组及安慰剂组；5年随访结果显示，序贯来那替尼组在主要研究终点iDFS上有明显获益（HR=0.73，95%CI：0.57~0.92，P=0.008 3）；亚组分析结果显示，激素受体阳性患者获益更大；但来那替尼应用过程中导致腹泻的问题值得注意，其3~4级腹泻发生率高于安慰剂组（40%比2%）[27,28]。这一严重不良反应对患者生活质量造成很大影响，因此，虽然美国食品药品监督管理局批准了来那替尼在曲妥珠单抗1年治疗后行序贯治疗的适应证，但这一双靶向治疗手段能否真正走向临床实践尚需进一步明确获益人群，并对不良反应进行严格监控。
早期临床研究结果显示，曲妥珠单抗治疗可导致相关心脏不良事件，主要表现为射血分数下降和心功能不全等。文献报道的心脏不良事件（心功能Ⅲ~Ⅳ级或无症状射血分数下降）发生率为3.6%~9.9%[29]。因此，应用抗HER2靶向药物过程中的心脏安全性问题值得关注。有别于蒽环类药物的心肌损害，靶向药物对心功能的影响是可逆的[30]。因此，在采用以曲妥珠单抗为基础的辅助化疗方案时更应当注意密切监测心功能变化。
至于曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合治疗的心脏安全性问题，APHINITY研究结果显示，双靶组心功能Ⅲ~Ⅳ级或射血分数下降发生率为0.6%（15/2 364），单靶组为0.2%（6/2 405），双靶治疗并未导致更高的心脏不良事件发生率[26]。
我国2016年发表的《人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识2016》中建议，在开始应用曲妥珠单抗前应对既往史、体格检查、心电图、超声心动图射血分数基线进行评估，且在使用期间应该每3个月监测心功能；辅助治疗曲妥珠单抗应在蒽环类化疗后使用；如患者出现无症状性心功能不全，监测间隔应缩短为6~8周；当出现射血分数较基线绝对数值下降≥16%，或射血分数低于该检测中心正常范围并且射血分数较基线绝对数值下降≥10%时，应暂停曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次射血分数，如8周内射血分数回升至正常范围，或射血分数较治疗前绝对数值下降≤15%，可恢复使用曲妥珠单抗；但如射血分数持续下降超过8周，或者3次以上因心脏问题而中断曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗[31]。
新辅助治疗是早期乳腺癌治疗当中的重要策略。除将不可手术转化为可手术、增加保留乳房成功率等明确获益外，新辅助治疗还有预测预后的潜在获益。2016年JAMA Oncology刊发的一篇Meta分析结果证实，HER2阳性患者经过新辅助治疗获得病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）者生存更优[32]。而相同的方案用于新辅助治疗虽然在生存获益方面并不优于术后辅助治疗[33]，但新辅助治疗所提供的预后信息可以让我们有机会调整预后差的患者的系统性治疗，即对未获得pCR的预后较差的患者进行术后治疗的个体化调整，从而提升这一类患者的预后。
KATHERINE研究是第一个针对新辅助治疗后仍有残余病灶的HER2阳性乳腺癌患者进行术后优化治疗的研究，研究入组cT1N0期以上的Ⅰ~Ⅲ期HER2阳性乳腺癌，术前至少接受过9周期含紫杉类新辅助化疗及9周期含曲妥珠单抗靶向治疗且术后病理提示乳腺或腋窝存在残余浸润病灶的患者共1 486例，随机分配至术后曲妥珠单抗组及T-DM1组，均治疗14周期；中位随访41个月的结果显示，T-DM1组和曲妥珠单抗组的3年iDFS率分别为88.3%和77.0%（HR=0.5，95% CI：0.39~0.64，P<0.001）[34]。这是通过新辅助治疗策略识别预后差的非pCR患者进行术后强化治疗获益的成功试验。该研究的结果也引发了更多的关于术后强化治疗问题的讨论，值得我们进一步对个体化治疗进行探索。
以曲妥珠单抗1年为基础的术后辅助治疗是HER2阳性乳腺癌的标准治疗，对高危的患者可以进行联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的治疗。另外，无论是对靶向治疗疗程的探讨，还是对小肿瘤患者治疗做减法，或是对于高复发风险的患者进行双靶升阶治疗，或是新辅助治疗后非pCR患者的T-DM1的强化治疗，均是对个体化治疗的探索。个体化治疗是现代医学的发展趋势，依据个体情况调整治疗方案是个体化治疗思想的体现，但仍需更充分的循证医学证据进一步阐释。
所有作者均声明不存在利益冲突
1．以下判定为HER2阳性的情况是（ ）
A.免疫组化1+；B.免疫组化2+；C.免疫组化3+；D.荧光原位杂交技术判读不确定，但免疫组化2+或3+
2．以下未列入中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南（2019版）的术后辅助治疗方案是（ ）
A.T-DM1；B.多西他赛+卡铂；C.单周紫杉醇共12周联合曲妥珠单抗1年；D.紫杉类+曲妥珠+帕妥珠
3．以下不属于术后辅助治疗的临床试验是（ ）
A.NSABP B-31与NCCTG N9831研究；B.HERA研究；C.BCIRG 006研究；D.NOAH研究
4．以下说法错误的是（ ）
A.在使用曲妥珠单抗期间应该每3个月监测心功能；B.辅助治疗曲妥珠单抗应和蒽环类同时使用；C.如患者在使用曲妥珠单抗期间出现无症状性心功能不全，监测间隔应缩短为6~8周；D.当出现射血分数较基线绝对数值下降≥16%，或射血分数低于该检测中心正常范围并且射血分数较基线绝对数值下降≥10%时，应暂停曲妥珠单抗治疗至少4周
5．以下获得阳性结果的短程疗法的临床试验是（ ）
A.PHARE；B.PERSEPHONE；C.Short-HER；D.SOLD
