患儿　男，19月龄。因"间断点头拥抱发作1年余"2017年10月就诊于解放军总医院儿科门诊。患儿190日龄出现抽搐发作，表现为双眼上翻，成串点头拥抱样发作，5~10次/串，5~8串/d。当地医院查脑电图示"高度失律"，诊断为"婴儿痉挛症"，给予左乙拉西坦治疗，7月龄（发病23 d）行促肾上腺皮质激素（ACTH）（25 U/d，14 d，静脉滴注）治疗，用药第4天发作控制，停药后继续口服左乙拉西坦及氨已烯酸联合治疗。9月龄患儿发作复发，表现为眨眼，成串点头拥抱样发作，7~8次/串，3~4串/d，偶伴摔倒。复查脑电图示"不典型高度失律"，加用托吡酯后发作次数略减少。19月龄因仍有发作伴发育落后来我院就诊。既往史、家族史未见异常。患儿系其母第1胎第1产。足月出生，出生体重2 800 g，Apgar评分1 min 10分。3月龄抬头，4月龄翻身，6月龄会坐，11月龄会爬，不会站。发病前眼神逗笑正常。体格检查：体重14.5 kg，头围48 cm，神志清。患儿追人逗笑可，可坐，不能独走，无语言交流，会大把抓物。四肢肌力、肌张力正常，双侧巴氏征阴性，双侧膝反射正常引出。拉起反射阳性。心、肺、腹查体未见异常。辅助检查：（1）遗传代谢病氨基酸及酰基肉碱谱及尿液有机酸未见异常。（2）视频脑电图："不典型高度失律，检测到数次痉挛发作及失张力发作"（图1）。（3）头颅磁共振成像（MRI）：右侧枕叶巨脑回和左侧颞顶叶多微小脑回（图2）。（4）头颅正电子发射计算机体层成像(PET）-MRI显示：双侧顶枕叶皮层代谢减低（图2）。（5）单核苷酸多态性微阵列：常或性染色体异倍体、片段缺失、重复、单亲二体等均未见异常。（6）医学全外显子组检测（图3）：LAMC3基因复合杂合突变（位于9号染色体），父源：第13号外显子，c.2263T>C, p.C755R，错义突变，疑似致病性变异。母源：第21号外显子，c.3627C>T, p.D1209D，剪切位点突变，疑似致病性变异（图3）。入院后诊断：婴儿痉挛症，LAMC3基因相关性脑病。

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图1

LAMC3基因复合杂合突变的婴儿痉挛症患儿用左乙拉西坦、氨已烯酸和托吡酯治疗后18月龄脑电图　A：睡眠期大量弥漫性中-高波幅慢波背景中夹杂大量多灶及广泛性中-极高波幅棘慢波、多棘慢波、棘波、多棘波散发、簇发或阵发；B：发作期广泛性中-高波幅多位相慢波阵发或广泛性高波幅多位相慢波复合低波幅快波阵发（箭头），有时伴肌电静息（三角）。

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图1

LAMC3基因复合杂合突变的婴儿痉挛症患儿用左乙拉西坦、氨已烯酸和托吡酯治疗后18月龄脑电图　A：睡眠期大量弥漫性中-高波幅慢波背景中夹杂大量多灶及广泛性中-极高波幅棘慢波、多棘慢波、棘波、多棘波散发、簇发或阵发；B：发作期广泛性中-高波幅多位相慢波阵发或广泛性高波幅多位相慢波复合低波幅快波阵发（箭头），有时伴肌电静息（三角）。

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图2

LAMC3基因复合杂合突变的婴儿痉挛症患儿影像学资料　A、B：分别为9月龄磁共振成像（MRI）扩散加权成像（DWI）横断面、T1加权像（T1W1）矢状面显示右枕叶巨脑回（红色箭头）；C：9月龄MRI T1W1横断面示左侧顶颞多微小脑回（红色圆圈）；D、E：均为患儿19月龄头颅正电子发射计算机体层成像（PET）-MRI，显示双侧枕叶皮层放射性摄取减低（D，红色箭头），双侧顶叶皮层放射性摄取减低（E，红色箭头）

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LAMC3基因复合杂合突变的婴儿痉挛症患儿影像学资料　A、B：分别为9月龄磁共振成像（MRI）扩散加权成像（DWI）横断面、T1加权像（T1W1）矢状面显示右枕叶巨脑回（红色箭头）；C：9月龄MRI T1W1横断面示左侧顶颞多微小脑回（红色圆圈）；D、E：均为患儿19月龄头颅正电子发射计算机体层成像（PET）-MRI，显示双侧枕叶皮层放射性摄取减低（D，红色箭头），双侧顶叶皮层放射性摄取减低（E，红色箭头）

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图3

LAMC3基因突变婴儿痉挛症患儿及其父母基因测序图　患儿9号染色体LAMC3基因复合杂合突变，A：患儿第13号外显子,c.2263T>C，患儿父亲可见相同突变，母亲未见相同突变；B：患儿第21号外显子,c.3627C>T，患儿父亲未见相同突变，母亲可见相同突变

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箭头所示为LAMC3基因突变所在位点；NCBI:美国国立生物信息技术中心

图3

LAMC3基因突变婴儿痉挛症患儿及其父母基因测序图　患儿9号染色体LAMC3基因复合杂合突变，A：患儿第13号外显子,c.2263T>C，患儿父亲可见相同突变，母亲未见相同突变；B：患儿第21号外显子,c.3627C>T，患儿父亲未见相同突变，母亲可见相同突变

诊疗及随访：诊断为"婴儿痉挛症"。入院给予ACTH（25 U/d，14 d，静脉滴注），发作形式同前，发作次数无明显减少。之后给予生酮治疗，电话随访生酮治疗第5个月，发作形式同前，发作频次减少至30%。大运动及语言无进步。

本例婴儿痉挛症患儿发病年龄早，是LAMC3基因突变导致的婴儿痉挛症。既往报道LAMC3基因突变患者共11例^[1,2,3]，其中男3例、女8例，4例患者无血缘关系，另外7例患者来自一个家系；11例患者父母均为近亲结婚，10例LAMC3纯合突变和1例复合杂合突变（父母为远房表兄妹）。主要的临床表现是癫痫发作、智力落后和大脑皮层畸形。癫痫的表现形式有失神发作、不典型失神发作、肌阵挛、强直阵挛、复杂部分性发作。癫痫具体发病年龄的分别是3、10和11岁。大脑皮层发育畸形是巨脑回和多小脑回，主要位置是枕叶，其次顶叶、颞叶和额叶。其中有2例患者智力正常，8例智力落后，1例没有描述。LAMC3基因有助于理解大脑内褶皱的形成，Barak等^[2]2011年首次发现LAMC3基因突变导致人类大脑皮质发育畸形，LAMC3表达高峰是人类胎儿晚期至婴儿晚期，与神经干细胞增殖和有丝分裂后神经元向皮质板迁移形成大脑皮层的时期一致。亚细胞水平检查LAMC3表达支持这些观察，LAMC3主要定位于锥体神经元的胞体和树突的顶端，在轴突附近几乎检测不到^[2]。而树突会形成突触，将大脑内的神经元联系起来。LAMC3在小鼠模型中不表达^[2]。大脑皮层褶皱形成的精确的分子机制知之甚少，LAMC3基因突变会导致人类大脑皮层褶皱形成异常为特征的枕叶皮质畸形^[2]。本例患儿是LAMC3基因突变导致患儿婴儿期出现癫痫。主要表现是痉挛发作和失张力发作，枕叶的巨脑回和多微小脑回，为LAMC3基因突变导致的婴儿痉挛症，脑电图显示高度失律，为难治性癫痫。